Cancer cell解析突变p53效应

p53基因是人类一种重要的抑癌基因。由于p53可以阻止DNA损伤的细胞增殖及最终成为癌变细胞，因而被称为“基因组的卫士”。在超过50%的所有人类癌症类型中均发现有p53突变。

来自新加坡国立癌症中心(NCCS)的科学家们在对突变形式p53基因进行了长达5年的研究后，证实突变p53基因一直在阻碍癌症患者的治疗反应。相关研究发现发表在近期的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

研究发现，突变p53基因对于癌症的显性负向效应（dominant-negative ，DN）影响了癌症治疗的结局。DN效应是指单拷贝的突变p53抑制共同存在于癌细胞中的，其他野生型p53拷贝的肿瘤抑制活性的现象。这有可能导致患者在接受治疗后反应不良或是肿瘤早期复发。

这些研究发现具有重要的意义，它表明通过生成针对某些常见热点p53点突变的选择性、特异性抑制分子，利用几种方法选择性抑制突变p53的DN效应，有望改善癌症治疗的结局。当前还没有任何药物或化合物能够减轻突变p53的DN效应。

为了了解p53 DN特性在调控急性治疗反应和长期肿瘤发生中所起的特异性作用，新加坡国立癌症中心细胞与分子研究部门主管、癌发生实验室课题领头人Kanaga Sabapathy教授领导研究小组，生成了可表达不同水平突变p53的遗传工程基因敲入（knock-in）小鼠，并利用它们开展了实验研究。研究结果表明，各种化疗药物和放疗引起了急性p53激活，随后出现了DN效应，由此影响了抗癌治疗。这是研究人员在经过5年的深入研究后获得的突破性发现。

研究发现：突变p53以细胞类型和剂量依赖性方式产生了DN效应，尤其是在急性p53激活p53水平增高之时。基于上述观察结果，研究人员正在致力生成针对常见热点p53点突变的特异性抑制剂。在携带野生型和突变p53等位基因的细胞中抑制突变p53表达，可以改善对化疗药物的反应。

在进一步的研究中，研究人员还质疑了突变p53获得新功能驱动癌症发生，将正常细胞转变为癌细胞的可能性。他们将表达两种不同p53突变形式（R172H突变和R246S突变）的基因工程小鼠品系的细胞进行了对比，证实只有前者显示功能获得（Gain of Function，GOF）。并非所有的遗传突变均能获得新功能，突变p53的功能获得显示出突变类型特异性，突显了不同类型p53突变特性存在差异性，由此表明在人类癌症中发现的突变其作用有可能有差异，因此需要在治疗前仔细进行评估。

由此研究人员得知，无论是通过DN效应或是GOF，突变p53的存在势必会对癌症治疗产生负面影响。Sabapathy教授说，该研究小组正在开展更多的研究，以确定在人类细胞中靶向突变p53而不影响野生型p53的可能性，从而为将来临床实验中测试对于癌症治疗反应的效应铺平道路。