最新《Nature》用iPS细胞打开神秘的盒子

研究人员利用来自遗传性心脏病患者的皮肤细胞在实验室的培养皿中重建了成年发作性疾病，生成了第一个可用于检测新治疗的成熟疾病模型。为打开神秘的盒子带来了一把可能的钥匙。

 

大多数罹患致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy，ARVD/C）这一遗传性心脏病的患者，都是到20岁出头才知道他们的身体有问题。年龄较小时缺乏症状使得研究人员极难研究ARVD/C的发病机制以及开发治疗。2012年诺贝尔奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）博士开发的一项以干细胞为基础的新技术，可帮助解决这一问题。利用这一技术，研究人员能够用患者自身的皮肤细胞生成心肌细胞。然而，这些新生心脏细胞大多是不成熟的。这不禁让研究人员提出质疑：是否能够利用这些细胞来模拟成年期发生的疾病。

 

在发表于1月27日《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，斯坦福-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham)和约翰霍普金斯大学的研究人员将第一个成熟ARVD/C “培养皿中的疾病”（disease in a dish）模型公诸于世。这一模型是利用山中伸弥的技术生成，生成的细胞代谢更接近成人心脏，从而为模拟疾病细胞成熟提供了一种新方法。相比于其他的模型，这一模型有可能与人类ARVD/C更相关，因而更适合于研究疾病以及测试新疗法。

 

“要证实培养皿中的疾病模型与成人发作性疾病临床相关是相当困难的。而在这里我们取得了一个重要的发现——只有当我们诱导成人样代谢时，我们才能重现疾病缺陷。这是一个重要的突破，因为ARVD/C症状通常要到成年早期才会出现。而我们正在研究的干细胞本质上却是胚胎状态，”研究的资深作者、斯坦福-伯纳姆医学研究所副教授Huei-Sheng Vincent Chen说。

 

为了建立这一模型，Chen与约翰霍普金斯大学的ARVD/C心脏病学专家Daniel Judge博士、Joseph Marine博士和Hugh Calkins展开了协作。

 

“目前还没有治疗能够阻止ARVD/C的疾病进程。有了这一新模型，我们期望能为这一危及生命的疾病开发出更好的治疗，”Judge说。

 

培养皿中的疾病

 

为了在实验室中重建个体自身独特的ARVD/C，研究小组首先从ARVD/C患者处获得了皮肤样本。这些患者均携带着据信与疾病相关的某些突变。随后他们采用了Yamanaka的技术，添加一些分子拨回这些成人皮肤细胞的发育时钟，生成了胚胎样的诱导多能干细胞(iPSCs)。之后研究人员诱导这些iPSCs，生成了无限供应的患者特异性心肌细胞。这些心肌细胞实质上大多处于胚胎状态，而携带着患者的遗传突变。

 

然而，近一年来，无论他们怎么努力，研究小组也无法让他们的ARVD/C心肌细胞显现出任何的疾病征象。缺乏成人发作ARVD/C的实际征象，这些不成熟的、患者特异性的心肌细胞不能用于研究疾病或测试新治疗药物。

 

加快速度

 

最终，研究小组获得了灵感。他们发现代谢成熟是诱导他们的培养样细胞出现ARVD/C征象的关键。人类胎儿心肌细胞利用葡萄糖作为它们主要的能量来源。相比之下，成体心肌细胞则更喜欢利用脂肪来生成能量。因此Chen研究小组利用几种鸡尾酒，在他们的模型中触发了这种成体代谢转变。

 

经历多次试验和失误后，他们发现代谢失常是ARVD/C疾病的核心。此外，Chen研究小组找到了生成表现像患病ARVD/C心脏一样的患者特异性心肌细胞，这一难题的最后一块拼图：一种称作PPAR的蛋白质异常过度激活。科学家们从前将ARVD/C的病因归结于心肌细胞之间的连接减弱，而这种情况只发生在一半的ARVD/C患者中。有了这个新建的模型，他们不仅在培养皿中重现了这一成人发作疾病，还为治疗ARVD/C提供了新的潜在药物靶点。

 

下一步做什么？

 

Chen的研究小组近期获得了来自加州再生医学研究所的新研究资金，构建其他的以iPSC为基础的ARVD/C模型。获得更多的ARVD/C模型，他们将能够确定是否所有的患者都是由于当前研究中发现的相同代谢缺陷而形成这一疾病的。

 

Chen也希望与约翰霍普金斯大学的研究团队一起开展临床前研究，为这一致命性心脏病寻找新治疗。