Nature重大突破：首个嗅觉恢复的基因治疗

一项由美国国立卫生研究院资助的研究项目，第一次通过基因治疗恢复了小鼠的嗅觉，这是这一领域取得的重大突破，将为一种先天性人类遗传疾病的治疗提出新的解决方案，这项由美国NIH四大部分：NIDCD，NIDDK，NICHD，NEI资助完成的研究成果公布在9月2日Nature Medicine杂志上。

“这些结果将会患有先天性嗅觉丧失的病人首选的的治疗方案之一，”美国国立耳聋和其它沟通疾病研究所NIDCD主任， James F. Battey说，“这也为一些疾病的治疗提供了新治疗方法，比如其它器官系统中的纤毛功能障碍，其中许多如果不及时治疗，可能是致命的。”

嗅觉障碍是一种新发现的遗传性疾病中的一个症状，即ciliopathies，其中包括不同的疾病，比如多囊肾病和视网膜色素变性（一种遗传性退化性眼部疾病，导致严重的视力障碍和失明）。纤毛也就是细胞上天线状的突起，能帮助细胞感受周围的环境。科学家们认为，身体里的几乎每一个细胞都能生长出一个或多个纤毛，比如在嗅觉系统，嗅觉神经元中的多纤毛，嗅上皮的感觉细胞，鼻腔中组织。结合气味分子的受体被定位于纤毛上，这就是为什么损失一个纤毛会导致嗅觉功能丧失。

这项研究由密歇根大学的Jeffrey R. Martens领导，其他研究人员包括Ann Arbor,Jeremy C. McIntyre等人，对携带了一个基因突变：IFT88的小鼠模型进行研究，这一基因突变导致IFT88蛋白的表达量下降，从而引起几个不同的器官系统，包括嗅觉系统中纤毛功能的急遽下降。

研究人员利用一个腺病毒，将IFT88一个健康拷贝引入到小鼠中，从而恢复IFT88在小鼠体内的蛋白水平。他们想看看，如果这种丢失蛋白的重获得，是否可以恢复嗅觉神经元的纤毛功能，重新获得嗅觉。

经过连续三天的经鼻基因输送治疗，然后再在十天时间内，让这些感觉神经元，表达病毒编码的IFT88蛋白。结果研究人员发现，给小鼠进行浓度梯度测试（乙酸戊酯），检测它们细胞，组织和突触的水平上的应答，所有的结果都表明，小鼠恢复了嗅觉功能。

“通过加入这种蛋白，恢复了嗅觉神经元作用，这样我们可以给细胞再生和扩展关闭的树突小体（dendrite knob，生物通译）纤毛的能力，这是嗅觉神经元检测气味分子的必需元件，” McIntyre说。

嗅觉功能的变化也与小鼠的摄食行为有关。科学家使用的这个小鼠模型，出生时体重就不足，并且嗅觉也干扰了小鼠的食欲，在许多哺乳动物，包括人在内，都是由嗅觉驱动的食欲。腺病毒治疗方法能增加60%的体重，相比于与未处理的小鼠，这表明还原的嗅觉功能刺激食欲。

研究人员计划开发另一种小鼠模型，来分析当IFT88基因完全缺失时，而不是仅仅突变时，对嗅觉功能产生的影响，以及恢复功能的功效，未来的研究可以着手于将这种治疗策略，在患者志愿者上进行试验，这也许最终能帮助患者恢复嗅觉，改善生活质量。并且进一步的研究，也将促进其它ciliopathies疾病的治疗，这些研究结果表明，基因治疗是一个对已分化细胞纤毛恢复功能治疗的选择方向。