PNAS：表观遗传学抗癌药物研发提速

犹他大学药学院的研究人员通过先进的计算机模拟技术，得到了一种涉及表观遗传学的蛋白复合体的动态图像，这种蛋白复合体也是抗癌药物的重要靶点。该文章发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上，为开发无损于健康细胞DNA的抗癌新药提供了极大的帮助。

研究人员使用高性能的计算机技术，展示了LSD1/CoREST蛋白复合体与组蛋白H3结合，经历主要形态改变的过程。在许多癌症中LSD1基因的表达水平升高，了解LSD1/CoREST复合体经历的改变有助于加速研发表观遗传学抗癌药物，对癌细胞进行重新编程使其正常化。

表观遗传学中的基因表达变化，并不是DNA序列改变造成的，表观遗传学化学修饰控制着基因组相应部分的开关、调控基因的活性。表观基因组是指覆盖基因组范围的化学修饰标签，参与决定特定基因的活性。表观基因组具有弹性，能够被药物治疗改变，这就是表观遗传学药物研究的基础。

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）/CoREST是一种涉及表观遗传学改变的蛋白复合体。近来研究显示，LSD1-CoREST 与多种蛋白结合，参与调控基因和修饰染色质（DNA与组蛋白结合而成，是细胞核的组成成分）。还有研究显示，LSD1-CoREST能与组蛋白H3结合。

“在之前的工作中，我们发现LSD1/CoREST的作用就像一个可以开合的小钳子，能够调节其结合蛋白的大小，”研究的第一作者，犹他大学药物化学助理教授Riccardo Baron博士说。“我们研究的目的是了解LSD1/CoREST结合组蛋白H3时的构象改变。”

研究人员在LSD1/CoREST X射线晶体结构的基础上进行了分子动态模拟，将该蛋白复合体的静态图像有效转化为一部分子电影。他们发现，未结合状态的LSD1/CoREST其小钳臂表现出显著转动，在开合构象间前后移动。而与H3结合后，小钳的弹性减弱，丧失了主要转动能力。这种形态的动态变化，有助于解释LSD1/CoREST结合蛋白的范围为何这么广，这种动态也与LSD1/CoREST重塑染色质的能力有关。

表观遗传学是癌症研究的热点，在癌细胞中DNA或者组蛋白甲基化（表观遗传学修饰）往往遭到破坏。在癌症中，甲基化关闭了一些关键基因，有研究提出抑制这一机制的药物能使受到影响的基因重新表达。与传统化疗药物不同，表观遗传学药物不会影响健康细胞的DNA。这使得表观遗传学药物研究将有望减少化疗副作用。

“表观遗传学药物研发取决于确定正确的蛋白靶点和药物分子，这是一个挑战，因为蛋白靶点和药物分子都处于动态中，”Vellore说。“通过静态图很难确切了解动态目标。了解LSD1的分子动力学就可以在大量化合物中更有效地筛选抑制表观遗传学靶标的最佳分子。”

在过去几十年中，计算机技术日新月异，拥有图像处理元件和特殊硬件的高通量计算机技术能够帮助科学家开疆辟土，得益于此，化学理论的发展和应用与生物学研究联系得越来越紧密。

“我团队的长期目标是加速计算机化学在药理学领域的应用，”Baron说。“基于物理化学的方法和计算机技术能够推动药物研发，我认为这非常吸引人。”