到处都是基因……

乳腺癌基因组的全面测序可以用来分析各种突变，这将有助于疾病病理学持续飞快发展。

 Elaine Mardis和同事利用全基因组和全外显子测序分析了在用一种芳香化酶抑制剂进行治疗之前采集的雌激素受体阳性（ER+）细胞腔A和细胞腔B乳腺癌样本。治疗前后采集的活组织样本中的Ki67染色（细胞增殖的一种替代标记）水平被当做为对芳香化酶抑制剂的敏感性或抵抗性的一个指示器。当在这些肿瘤中确定了由18个显著突变基因构成的名单后，其中包括TP53、PIK3CA、GATA3和CDH1，一个额外的240个样本接受了突变复发筛查以寻找临床相关性。MAP3K1突变被清晰地联系到细胞腔A亚型、低级组织学以及一个低水平的Ki67染色。这些肿瘤对于芳香化酶的治疗很敏感，意味着这对于那些生有这些属性肿瘤的病人是一个潜在可行的治疗方法。相比之下，肿瘤具有TP53突变、高水平的Ki67染色、高级组织学以及细胞腔亚型B，则大部分对于芳香化酶抑制剂具有抗性——这些病人需要其他治疗选择。与之前的研究相一致，PIK3CA突变是最常见的突变，但它并不能对应于临床响应或Ki67水平。然而，PIK3CA突变与MAP3K1突变及其靶点MAP2K4具有正相关性。这项研究中所识别的其他突变包括组蛋白和核染色质修饰基因，例如混合谱系白血病3（MLL3），以及RUNX1——与白血病关系更密切的基因。

Matthew Meyerson和同事分析了108个单纯治疗的乳腺癌样本的突变和易位，并利用全基因组和/或全外显子测序匹配了正常的DNA。他们同时还证实基因中的突变，例如TP53、PIK3CA和MAP3K1是相对普通的。此外，他们发现，核结合因子-β （CBFB）——编码了RUNX DNA结合转录因子的一个合作蛋白——中的突变的发生足以具有重要意义。有趣的是，CBFB中的突变也被Mardis和同事发现具有重要意义，再一次表明白血病的发展过程和乳腺癌之间的一种联系。Meyerson和同事还研究了基因组重排，与细胞腔A亚型中相比，它们在三阴性乳腺癌中发生频率更高，但在经PCR分析确认的重排中，却没有一个样本发生过。对来自三阴性乳腺癌中的这些重排中的一个进行的精细分析显示，染色体1上的一个平衡易位包括与膜有关的鸟苷酸激酶，WW和PDZ域—包含3（MAGI3），以及丝氨酸/苏氨酸激酶AKT3，意味着这一融合蛋白导致了一个高水平的AKT3表达。融合蛋白的AK53部分具有一个完整无损的激酶域，并且MAGI3部分正在缺失它的第二个PDZ域，这已经表明了PTEN的捆绑，以及PI3K的抑制。这种融合蛋白在ZR-75乳腺癌细胞中的表达意味着AKT3是磷酸化的并且结构性活跃的，同时能够使下游目标磷酸化，例如GSK3β。当中RAT1纤维母细胞中表达时，它还诱导了接触抑制的焦点形成和损失。对额外的235个乳腺癌进行的筛查证明了这种融合在8个样本中存在，其中5个发生在三阴性乳腺癌中。因此，与ATP竞争的AKT抑制剂可能对于这种易位患者有效。

尽管这些发现很有趣，但还需要考虑它们发生在乳腺和其他上皮癌症中的复杂的进化过程。就像发表在《细胞》杂志上的两篇论文所指出的那样，尽管在基因——例如PIK3CA、TP53和MLL3——中的突变在肿瘤发育的早期便能够出现，并存在于大多数，而非全部的肿瘤上皮细胞中，由不同的突变过程影响的数以千计的额外染色体变化和突变，将在一个与临床有关的克隆产生结果之前发生。正如Mardis和同事强调的那样关于他们的发现，识别出的高水平的基因组异质性意味着，如果用全面测序和基因表达分析来确定治疗策略，未来的前瞻性研究将需要招募大量的患者。