癌研究著名夫妻Nature破解癌症奥秘

来自哈佛医学院，M.D. 安德森癌症中心的研究人员揭开了癌症的又一秘密机制——对于肿瘤代谢至关重要的一个基因的连带缺失（collateral deletion）将有助于科学家通过阻断另外一个基因，来杀死恶性细胞。这一研究成果公布在Nature杂志上。

 

领导这一研究的是M.D. 安德森癌症中心新任老板：Ronald DePinho教授，这位科学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型等项目的领头人。DePinho教授今年入选了美国国家科学院院士，其夫人Lynda Chin教授也是一位著名肿瘤学专家，在黑色素瘤基因突变研究领域取得了不少重要的成果，也参与了该项研究。

 

多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme）是最常见的最常见且致死率极高的脑部肿瘤，这种脑瘤具有高侵润性，可大范围转移，与健康脑组织混合在一起，使得通过外科手术除去肿瘤而不引起严重后果几乎是不可能的。而且，从研发肿瘤分离转移，形成卫星肿瘤的癌细胞能够逃过治疗，常常引起复发。

 

这些研究以多形性胶质母细胞瘤为研究对象，揭示出多余基础基因的连带删除造成了漏洞，这将位识别潜在靶标，以及研发靶向治疗方法提出了一种新策略。

 

ENO2 shRNA敲除证实假说

 

研究人员首先利用短发夹RNA敲除了胶质母细胞瘤中的ENO2——此细胞系有两种，或者缺失ENO1，或者携带有原初ENO1。结果发现敲除了ENO2：

 

携带原初ENO1的细胞瘤没有出现任何影响；

 

而ENO1缺失的细胞瘤则出现了肿瘤生长大幅度降低，而且注射到小鼠大脑中，也会引起肿瘤形成潜力的完全丧失。

 

并且正如预期所料，ENO1缺失的胶质母细胞瘤细胞通过表达耐发夹结构的ENO2，或者人工表达ENO1，都能恢复其生长。

 

“ENO1缺失细胞中，没有备份，因此当我们利用一个基因特异性shRNA，对准了ENO2，细胞不再生产烯醇，无法生存”，Muller说。

 

烯醇酶抑制剂能用于对抗ENO1缺失的癌细胞

 

由于ENO1代表了75-90%的烯醇酶活性，因此ENO1缺失的胶质母细胞瘤细胞就会比带有ENO1的细胞，或者非癌变细胞，烯醇酶活力低得多。当ENO1缺失细胞又缺少了这种酶，研究人员预计低剂量的小分子烯醇酶抑制剂将足以阻断糖酵解作用，获得治疗的低门槛。

 

研究人员发现了这种烯醇酶抑制剂：phosphonoacetohydroxamate (PHAH) ，这种抑制剂对ENO1缺失的癌细胞具有高毒性，而对于ENO1完整的癌细胞，以及正常的脑细胞的作用微小，并且这种毒性作用能通过ENO1的重表达得到你装。

 

目前PHAH还未被批准用于人体，Muller说，由于其结构不能有效渗透到组织和肿瘤中去，因此研究人员正在努力研发新型药物。