PNAS：解决争议，催生治疗新靶点

科学家对于肌肉系统的肌肉生长抑制素myostatin蛋白研究有极大的兴趣，这种蛋白是治疗肌肉疾病的潜在靶点。尽管有关myostatin影响肌肉生长的机制已有许多研究，myostatin作用的肌细胞类型还存在争议。卡内基研究所科学家Chen-Ming Fan和Christoph Lepper领导的团队解决了这一争议，将myostatin蛋白的作用目标限定在一种细胞类型上。该文章发表在八月六日的Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

Myostatin抑制肌肉生长的作用在许多哺乳动物中都很常见，包括牛、羊、狗、人和小鼠。缺乏Myostatin的突变小鼠的肌肉量几乎是正常小鼠的两倍。这一特性使Myostatin蛋白成为备受关注的药物靶点，在理论上，抑制Myostatin的药物能够促进肌肉疾病患者体内的肌肉生长。

究竟Myostatin作用的细胞是肌纤维（纤维状肌细胞）还是被称为肌卫星细胞的肌肉干细胞，目前还存在较大的争议。肌肉损伤会激活肌卫星细胞satellite cell，这些干细胞分化融合成为肌纤维。有些研究指出myostatin的作用目标是肌卫星细胞，而另一些研究则支持myostatin作用于肌纤维。

卡内基研究所的研究团队应用遗传学和药理学的多种技术，确定抑制myostatin引起的肌肉生长与肌卫星细胞融合为肌纤维并无明显关系。研究人员发现，myostatin抑制能促进缺乏syndecan4或者Pax7的小鼠肌肉生长，而syndecan4和Pax7都是肌卫星细胞功能和发育的重要蛋白。研究还显示阻断myostatin的作用通路，能在肌卫星细胞没有明显增殖融合的情况下促使肌肉生长。随后研究人员敲除了编码myostatin高亲和力受体的Acvr2b基因，他们发现这一基因敲除就足以诱导肌肉生长。上述实验结果一致说明，在机体内肌卫星细胞对于myostatin通路几乎没有起作用。

该发现揭示了myostatin作为肌肉疾病临床治疗靶点的可能性。此前myostatin临床应用的突出问题是，怎样设计靶标myostatin的药物才能够在缺乏肌卫星细胞的患者体内起作用。例如在肌营养不良症中，疾病早期肌卫星细胞会进行分化融合以补偿肌细胞的退化，导致随着时间推移这些干细胞储备持续萎缩。而本研究显示，这些肌营养不良症患者依然能够在myostatin抑制剂治疗中获益。

“当然还需要更多深入研究来验证我们的发现是否适用于各种临床情况，例如外伤和肌肉衰减症（年龄增长带来的退化性肌肉损失）等，”Fan说。“我们的发现首次提出抑制myostatin的药物能够使影响肌肉系统的许多不同疾病都受益，不论肌肉干细胞储备的状态如何都能促进肌肉生长。”