Nature Medicine：癌症耐药的根源

对于实体瘤（诸如乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等）已经转移或扩散至全身的患者而言，形成化疗耐受是一种几乎普遍，并最终致命的后果。由弗莱德•哈金森癌症研究中心的科学家们领导的一个研究小组在新研究中发现了驱动这种耐药性的关键因素，这一信息最终可被用于改善治疗效应，为晚期癌症患者争得时间。研究结果在线发表在8月5日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

“机体内的癌细胞生存在一种非常复杂的环境中。肿瘤细胞的定位和相邻细胞会影响它对治疗的反应和耐受，”文章的资深作者、哈金森癌症研究中心人类生物学部成员Peter S. Nelson博士说。

Nelson和同事们发现一种定位在癌症邻域的正常非癌性细胞——成纤维细胞在接受化疗时遭受DNA损伤从而驱动生成了刺激癌细胞生长的广泛的生长因子。在正常情况下，成纤维细胞帮助维持结缔组织的结构完整性，它们在伤口愈合和胶原蛋白生成中起关键性作用。

具体来说，在前列腺癌中研究人员发现DNA损伤癌症治疗诱导成纤维细胞在肿瘤邻近区域或微环境中生成了一种称作WNT16B的蛋白，高水平的WNT16B蛋白使得癌细胞生长、侵入周围组织并抵抗化疗。

研究人员观察到WNT生成提高达30倍，这一发现是“完全出乎意料之外的，”Nelson说。WNT基因和蛋白家族在正常发育以及一些癌症的形成中起重要作用，然而直到现在才知道在治疗耐受中也发挥了重要的作用。

这一发现表明找到途径阻断肿瘤微环境中的这一治疗反应有可能改善治疗效应。

“癌症治疗日益发展为针对驱动癌症的非常特异的、靶向性的关键分子引擎，而非更多的遗传脆弱点，例如损伤DNA。我们的研究表明肿瘤微环境也可以影响这些更精细治疗的成败。”换句话说，相同的癌细胞当置身在不同的“相邻区域”时，或许对治疗有着不同的反应。

Nelson说面对晚期癌症化疗最终失败的主要临床原因是彻底清除癌症所需的剂量对于患者也会是致命的。“在实验室中我们仅需对培养皿中的癌细胞给予非常高剂量的有毒治疗可以‘治愈’大多数的癌症。然而在人体，这些高剂量不仅能杀死癌细胞也能杀死正常细胞和宿主。”因此，常见实体瘤治疗以更小的剂量，周期性或间隔给予使得正常细胞得以恢复。这种方法可能无法根除所有的肿瘤细胞，那些生存下来能够进化对随后几轮的抗癌治疗产生耐受。