Nature子刊：糖尿病治疗新靶点

加州大学San Diego医学院的研究人员指出，一种负责攻击细菌和其他外来入侵者的高丰度白细胞，中性粒细胞，出人意料的具有介导胰岛素抵抗的作用。胰岛素抵抗是二型糖尿病的核心特征，而二型糖尿病影响了约两千六百万美国人。该研究8月5日提前发表在Nature Medicine杂志上。

中性粒细胞是应答组织炎发炎的第一批免疫细胞，它能够召集其他白细胞（巨噬细胞）引发慢性炎症。通常发生在脂肪组织的低级别慢性炎症，是全身性胰岛素抵抗的重要诱因之一。

加州大学San Diego分校的医学教授Jerrold M. Olefsky领导的研究团队对小鼠和人的肝细胞和小鼠细胞进行了研究，并辅之以小鼠模型研究，发现中性粒细胞分泌的中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)能损害胰岛素信号并加强胰岛素抵抗。相反，在饮食诱导肥胖DIO小鼠模型中去除NE会提高胰岛素敏感性。

中性粒细胞分泌多种蛋白酶，其中中性粒细胞弹性蛋白酶NE在多种疾病模型中有促炎症反应的作用。研究人员用NE处理肝细胞，导致细胞产生胰岛素抵抗，而去除饮食诱导肥胖DIO小鼠体内的NE，则使脂肪组织的中性粒细胞和巨噬细胞含量降低，减少了组织的炎症。同时也使葡萄糖耐量得到了改善，增加了胰岛素敏感性。

“这一研究结果令人惊讶，”研究的共同作者Olefsky 实验室的Da Young Oh说。“尽管胰岛素抵抗的形成涉及了一些免疫细胞，此前人们并不知道中性粒细胞在这一过程中的作用。”如巨噬细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞和嗜酸粒细胞等免疫细胞都在胰岛素抵抗形成的过程中发挥作用。

中性粒细胞被认为是“短暂的侵润物”，作为一种临时性的细胞（平均寿命5天）不能支持低级别慢性感染。“但我们的研究显示，中性粒细胞具有强大的免疫调节效力，”Oh说。

中性粒细胞通过NE激活一个信号通路，促使吞噬病原体的巨噬细胞分泌促炎症分子（细胞因子）。NE还能降解脂肪细胞胰岛素信号通路中的关键蛋白IRS1。研究人员指出，虽然已有研究显示NE能在肺癌细胞中降解这一蛋白，但其对胰岛素靶标组织（如肝和脂肪）的效果是惊人的。

中性粒细胞的胰岛素介导作用使其成为药物研发的新靶点，有望用于治疗胰岛素抵抗和糖尿病。“鉴于NE介导胰岛素抵抗，理论上人们可以通过抑制NE的活性来逆转或者改善胰岛素抵抗，”Oh说。NE抑制剂已经在日本被用于肺气肿的治疗，而在美国也在进行用NE抑制剂治疗肺气肿和一型糖尿病的研究。