Cell头条：瞄准端粒酶，让癌细胞回归正道

对于所有多次分裂的细胞来说，维持染色体两端端粒（telomere）的长度是至关重要的。一种称作端粒酶（telomerase）的酶可使两端得以延长，以抵消每次染色体拷贝所发生染色体缩短。但端粒酶的存在可以是一把双刃剑：相同的活性可以让干细胞获得长寿，也可以让癌细胞维持长期分裂。反之，功能失常也可以阻碍干细胞正常功能，导致严重的疾病。

来自斯坦福大学医学院的研究人员在新研究中首次确定了端粒酶被招募到染色体末端的机制，并想出了一种方法来阻止它。相关论文发表在8月3日的《细胞》（Cell）杂志上。

文章的资深作者、医学教授Steven Artandi 博士说：“如果端粒酶无法维持染色体的两端，细胞就会停止增殖。端粒酶功能异常将有利于癌细胞，但在正常干细胞中它会引起严重的功能障碍，并导致诸如肺纤维化、再生障碍性贫血和先天性角化不良等疾病。我们想要了解端粒酶的运作机制，开发出癌症和其他疾病的治疗方法。”

端粒酶正常表达于成人干细胞和免疫细胞，以及发育胚胎细胞。在这些细胞中，端粒酶确保了无限制的细胞分裂。没有端粒酶，细胞的端粒会逐渐缩短，至最小长度时细胞会停止分裂或发生死亡。不幸地是，端粒酶在几乎所有的癌细胞中都处于活性状态。

在早期的研究中Artandi实验室发现一种称为TCAB1的蛋白将端粒酶复合物带到了细胞核中称之为卡哈尔体（Cajal body）的处理区。但是没有人知道复合物是如何被运送至端粒末端的，由于复合体太大、多个元件和相对稀缺等让研究陷入了困境。

Artandi说：“这个问题一直很棘手。端粒酶极其难于研究。但现在我们发现端粒酶是通过与覆盖染色体末端的一种称为TPP1的蛋白质互作而被招募到了端粒处。”更重要的是，研究人员确定了端粒酶结合的TPP1确切区域。这一区域称作OB-fold。

Artandi说：“当我们突变TPP1的这一位点时，我们阻断了两种蛋白间的互作，阻止了端粒酶到达端粒处。当我们在人类癌细胞中干扰这一相互作用时，端粒开始缩短。”研究人员现正在评估癌细胞的寿命以及未受抑制的分裂能够是否也将受到治疗影响。

为了确证他们的研究发现，Artandi和同事们还利用了来自肺纤维化患者的细胞。这种疾病长期困扰着研究人员和临床医生，因为在实验室进行测试时患者突变的端粒酶似乎是完全活化的。Artandi等发现疾病相关突变发生在与TPP1互作的端粒酶部分，干扰了它们的结合。因此，该酶尽管处于活化状态，也不能到达需要它的位点。

Artandi 说：“在我们知道这两种分子的相互作用前连开始了解这一机制都是不可能的。但现在我们获得了上面的一个把手，我们能够开始思考开发出能够模拟这种破坏机制的抑制剂，有可能以肽或小分子的形式。这对癌症治疗可能是非常有价值的。”