癌症遗传与表观遗传：一个硬币的两面

一直以来，科学家们都认为表观遗传学与遗传学是作为两个独立的机制，参与癌变过程，然而近期关于人类癌症，上千个癌细胞外显子测序结果的研究却令人惊讶的发现了许多调控表观遗传的基因休眠突变，就此来自南加州大学Norris综合癌症中心的Peter A. Jones教授发文：Cancer Genetics and Epigenetics: Two Sides of the Same Coin?，概况了这一研究领域的最新进展，并探讨了癌症表观遗传治疗等方面的热点。这一综述文章公布在Cancer Cell杂志上。

癌症是由遗传改变或是表观遗传发生变异所导致的一类复杂的疾病，这种可说是世界上影响人类最深远且的息息相关的疾病在过去的十年中，随着癌症的成因与致病机制的发展，已经转向于着眼分子层级的探讨，而表观遗传则是其中的一个重要研究方向。科学家们开始认识到癌症的发病机理不只是遗传改变，还有很多是表观遗传发生变异，表观遗传学和表观基因组学研究已经成为了后基因组时代，癌症研究的重要热点。

癌症研究领域的科学家们一面忙着寻找致癌基因，分析癌症发生的遗传学，一面又在表观遗传调控方面进行深入分析，希望了解环境等因素对于癌症发生发展的影响，却没有想过把这两方面联系起来。

近期首先是来自西雅图儿童医院的研究人员利用外显子测序技术，发现了三种基因的突变会引发癌症，巨脑症，痫，自闭症等多种失序症，对于这些突变的深入研究将有助于研究人员了解儿童多种疾病的分子机理。

其次德州大学和法国的研究人员通过全基因组关联分析和全外显子测序，发现TGFB2基因突变会引起一系列系统性并发症，包括致命的胸主动脉瘤和颅内动脉瘤。这一新综合症具有与Marfan综合症和Loeys-Dietz综合症类似的症状，但并不完全相同。

还有密歇根大学的研究人员结合关联分析，全外显子组测序技术和斑马鱼模型，发现一个新基因突变是引发先天性肌病的病因，以及杜克大学的研究人员发现了引发儿童交替性偏瘫AHC疾病的一个基因突变。

这些基因突变有些存在干扰DNA甲基化模式，组蛋白修饰，核小体定位，以及由此造成的基因表达上变化的潜在可能，而这些表观遗传组上的遗传变化也会造成癌症的发生发展，因为表观遗传进程能引起点突变，和DNA修复功能的缺失。

Jones教授指出，这种基因组和表观遗传之间的相互作用将为治疗提供更多的新方向。

除此之外，关于癌症表观遗传治疗，Jones教授也曾发表综述文章，概况了DNA甲基化和组蛋白尾段改变这两大治疗热点方面的情况。Jones教授指出，DNA甲基化在启动区的低水平含量或缺乏与活跃的基因表达有关。将近50%的基因在它们的启动区与CpG岛相联（研究显示，在基因的其他一些区域，例如基因体或基因组的其他非编码区建立了CpG岛），这些CpG岛通常是低甲基化的，转录活性能力低。

但研究发现一些甲基化不能阻滞转录延长。与此相反，靠近转录起始位点的甲基化能阻滞转录延长从而抑制基因表达。这个过程是通过转录阻遏蛋白例如甲基结合蛋白（MBDs）的补充来介导的， 而甲基结合蛋白是包括组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的一个大复合物的一部分。

而对于组蛋白尾段改变，组蛋白尾残基的特殊改变可以用作转录活性或失活的染色质的“标记物”。例如，组蛋白H3赖氨酸4（H3-K4 ）甲基化是学者们熟知的“活性”标记物。“失活”的标记物包括H3-K9的甲基化和H4-K20的三甲基化。虽然每次只有一个乙酰基团添加到赖氨酸残基，但是每个赖氨酸残基可以出现3个甲基团。

重要的是，在位于常染色质基因中的沉默区发现单和双甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9则集中于中心体周围的异染色质中，提示不同的甲基化状态标示明显不同的异染色质区。但是，在哺乳动物 染色质的活性转录区发现甲基化的H3-K9与异染色质蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基 化对转录活性的作用目前还不清楚，需要进一步的研究来定义其精确的作用。