Nature大工程：脑瘤基因组全面解析

脑瘤是儿童癌症死亡率的主要原因，最常见的儿童脑瘤是髓母细胞瘤medulloblastoma和毛细胞型星形细胞瘤PA。约40%的髓母细胞瘤患儿会发生复发，约30%甚至会死于这种疾病，即使可以治愈，年幼患者所经受的治疗也会损害大脑发育。为了寻找更多新的髓母细胞瘤治疗靶标开发更温和的治疗方式，国际癌症基因组协会（ICGC）德国PedBrain项目的研究人员系统分析了125组髓母细胞瘤样本的基因组。

研究人员利用Illumina测序平台对肿瘤样本进行了深度测序分析。“我们发现不同患者的髓母细胞瘤基因组具有很大的差异，”PedBrain研究人员Peter Lichter说，“不过我们也鉴别了一些典型的频繁基因组变异，这将帮助人们针对髓母细胞瘤开发新的诊断科治疗方法。”这些典型突变有的位于一致的髓母细胞瘤相关基因（如CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4），有的位于此前未发现与髓母细胞瘤相关的基因（如DDX3X, CTDNEP1, KDM6A, TBR1）。

研究人员发现带有4套染色体的脑瘤侵袭性特别强。一般细胞拥有2套染色体，而大部分髓母细胞瘤尤其是那些恶化的髓母细胞瘤具有4套染色体。研究中的髓母细胞瘤有约半数是极难医治的，而研究人员在这些难以治疗的肿瘤中都发现了上述染色体异常。“我们并未证明多余的染色体引发癌症，但可以肯定的是，这种染色体异常在癌症发展早期就已经存在，”Lichter解释道。

目前，在许多癌症类型中都发现了细胞带有4套染色体的现象。不过，这种基因组变异也是特异性攻击肿瘤的好机会。研究人员正在研发相关药物，能特异性抑制携带多于2套染色体的细胞的生长。

髓母细胞瘤的各种突变中，约有三分之一是位于表观遗传学修饰相关基因中的。“研究再一次说明，能影响这些修饰的药物对于癌症治疗日渐重要，”儿科医生和分子生物学家Stefan Pfister教授说。

髓母细胞瘤中基因组变异的总数随着患者年龄的增长而增加。“尽管许多科学家都猜测这两者之间存在某种关联，但还从未被证实，”Stefan Pfister解释道。“我们认为，髓母细胞瘤的建立在胚胎发育时期就已经存在。”

PedBrain研究人员通过RNA测序还首次发现了髓母细胞瘤中的融合基因。这些融合基因是髓母细胞瘤的致癌基因融合在一起形成的，能产生新的蛋白。融合基因也是多种癌症的病因，如慢性髓细胞白血病CML。对此，研究人员已经成功开发出了针对BCR-ABL融合基因的有效药物，该药物对白血病细胞有着高度的特异性。

“除了发现大量个体差异突变，我们也鉴定了一些髓母细胞瘤的典型突变，这为研发髓母细胞瘤相关药物开辟了新道路，”研究人员总结道，鉴于这种肿瘤的遗传复杂性和异质性，未来的可靠治疗方法应是对每个患者分别进行肿瘤基因组分析，以确定最合适的治疗方案。