F1000推荐：致癌基因新角色

“F1000（Faculty of 1000 Medicine）”又名“千名医学家”，是由美国哈佛大学和英国剑桥大学等全世界2500名国际顶级医学教授组成的国际权威机构。

近期在癌症研究领域，多名学者推荐了由德州大学MD Anderson癌症中心完成了的一项重要研究成果：发现一种诱发胰腺癌的遗传突变，在肿瘤生长和扩散的代谢途径中也扮演了重要角色，这一相关成果公布在Cell杂志上。

这种突变基因就是Kras，ras基因家族是一类与人类肿瘤密切相关的基因家族，其中包括H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。

在ras基因中，K-Ras对人类癌症影响最大，它好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径，发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。这种基因还参与细胞内的信号传递，当K-ras基因突变时，这一基因永久活化，不能产生正常的ras蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

F1000成员，来自Sanford-Burnham医学研究院的包星峰（Xingfeng Bao，音译）等两位科学家认为，这项工作首次提出了致癌基因Kras突变，与癌细胞增殖与生存有关的葡萄糖合成代谢，以及O型糖基化之间的一个分子关联，尤其是在胰腺导管腺癌中。这将为此类癌症的治疗提出一种可能的，更有效的治疗方法。

在这篇文章中，研究人员研发了一种新型诱导Kras转基因：iKras（inducible Kras ），并培育带有这种基因的小鼠。这样研究人员就能通过注入多西环素（doxycycline），观察小鼠胰腺中Kras的表达启动，以及撤回着这种药物，来观察这一基因的关闭。

代谢研究表明Kras中止将会导致葡萄糖代谢相互的中间物的减少，以及葡萄糖摄入降低，和乳糖生成，研究人员在转录分析中发现了这种与基因表达改变相关的代谢变化。

这些受影响的葡萄糖中间物也存在于其它葡萄糖途径中，因此研究人员又分析了己糖胺合成途径（hexosamine biosynthesis pathway，HBP），以及磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）——这两个途径都参与了细胞构建，比如DNA和RNA的组装。

研究人员发现随着Kras基因表达中止，一种在许多细胞进程中扮演重要信号作用的步骤：通过HBP的蛋白糖基化水平降低，这种糖基化水平能在葡萄糖饥饿状态下出现。

之后研究人员又通过抑制了Kras途径中各种组成成分，来分析代谢途径中重编程的哪些分子组分是促进胰腺癌的元件，结果发现抑制MAPK能起到Kras中止在糖酵解，HBP，PPP中的部分作用。同时敲除iKras胰腺癌细胞中的Myc蛋白，也能减少糖酵解，HBP和PPP中代谢基因的表达。

这些研究不仅发现致癌基因Kras能维持肿瘤，而且也帮助我们探索在完成形成了的肿瘤中，Kras究竟又是如何关闭的。

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