Cell头条：p53的新功能

p53基因是癌症中最常见的突变基因。由于p53可以阻止DNA损伤的细胞增殖及最终成为癌变细胞，因而被称为“基因组的卫士”。

然而近日来自石溪大学医学院的Ute M. Moll和同事们在一项新研究中揭示了癌症之外，p53在缺血性中风发生中的新作用。研究小组发现p53在激活坏死（氧化应激和缺血过程中触发的一种不可逆的组织死亡形式）中发挥了一个意料之外的重要功能。相关论文发表在《细胞》（Cell）杂志上。

缺血相关的氧化损伤导致的不可逆坏死是破坏性组织损失的一个重要原因。阐明它的信号机制极为重要。p53是一种中枢细胞压力反应器可对包括氧化应激在内的多种损伤做出反应，已知调控了凋亡和自噬性细胞死亡类型。然而，从前并不清楚p53是否能够激活氧化应激诱导的坏死。坏死是一种依赖于线粒体通透性转换孔（PTP）的受调控的细胞死亡形式。

Moll 博士解释说：“我们发现了p53在激活坏死中一个意料之外的关键功能：在正常健康细胞中对氧化应激做出反应，p53累积在线粒体基质中，触发了线粒体内膜的PTP开启，导致了电化学梯度的瓦解及细胞坏死。P53通过与关键PTP调控子亲环素Cyclophilin D（CypD）的物理互作而发挥作用。p53的这一行为发生在培养细胞和缺血性中风小鼠中。”

值得注意的是，他们在模型中发现当利用环孢霉素A（Cyclosporine-A）型抑制剂阻断p53-CypD复合物形成时，脑组织得到了强有力的保护免于坏死，阻止了中风。

Moll 说：“研究结果从根本上扩展了我们对于p53介导的细胞死亡网络的理解。研究数据还表明利用临床上耐受良好的环孢霉素A型抑制剂急性暂时地阻断破坏性p53-CyD复合物，或可促成限制患者缺血性中风程度的新治疗策略。”

石溪大学癌症中心主任、癌症医学副院长、医学教授Yusuf A. Hannun,博士说：“p53是癌症中最重要的基因之一，也是迄今研究最多的基因。Moll和同事们的新发现确定了p53的一个新功能机制，其在坏死性损伤和中风中的重要性真是令人惊叹。”

Moll在石溪大学实验室从事p53研究已有20年。她的研究生成了关于p53功能和两个相关基因的大量发现。例如不久之前，Moll博士发现了一个p53的表亲p73，在p53缺失时会出面充当肿瘤抑制基因，稳定基因组。她还发现p73在脑形成和成人学习过程中对维持神经干细胞群起一个重要的发育作用。她的研究还帮助确定了p53的另一个表亲p63，证实其在男性生殖细胞系中起至关重要的监督作用，有可能促成了人类和类人猿的进化，使得他们具有长的生育期。