PNAS：“双面性”细胞保护分子

来自约翰霍普金斯大学的研究人员在一项动物研究中发现一种由中枢神经系统支持细胞产生的蛋白似乎在保护神经细胞免受损伤的过程中发挥了两种反向的作用：降低这种蛋白的活性似乎可以触发支持细胞增进它们的保护能力，提高它的活性似乎又是利用这些能力保护细胞免受损伤的关键环节。相关论文发布在近期的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

约翰霍普金斯大学医学院Solomon H. Snyder神经科学部副教授Seth Blackshaw博士解释说研究人员长期以来怀疑中枢神经系统一种称为胶质细胞（glia）的细胞在遭遇如头部受击的急性损伤或阿尔茨海默氏症或帕金森氏症等引起的慢性损害过程中对保护神经细胞免于死亡起着非常重要的作用。Glia是以希腊词中的“胶水”（ glue）而命名，因为数十年前科学家们就认为这些细胞发挥了被动的作用将中枢神经系统维系在一起，以一种戏剧性的方式通过改变大小和关闭某些参与日常稳定功能的基因从而对邻近神经元遭受的攻击做出反应。

以往对于包含神经元和胶质细胞的细胞培养物的研究表明当整个细胞群遭受攻击时，胶质细胞似乎驱动了一种保护细胞免受随后损伤的反应。然而Blackshaw说一直以来并不清楚当胶质细胞的改变大小和基因表达时它们到底在做什么。甚至这种反应是否实际上对保护至关重要都不确定，因为研究这种所谓神经胶质反应就必须要求处理包含神经元和其他类型细胞在内的整个组织，而这些细胞有可能自身就发挥了保护效应。

Blackshaw和同事希望能够找到一种方法在不攻击整个组织的条件下触发神经胶质反应，他们于是开始寻找能够在这一反应中发挥重要作用的蛋白。研究小组利用了米勒神经胶质细胞(Müller glia)来作为模型系统。这些胶质细胞是视网膜中最丰富的细胞类型，且极有可能像其他胶质细胞一样在中枢神经系统中发挥作用，Blackshaw说。

研究人员最终将焦点放在了一个称为Lhx2的蛋白上。当他们培育一种眼部胶质细胞内选择性缺失Lhx2的突变小鼠时，这些细胞始终表现出活性状态的物理和遗传特征，甚至在没有任何损伤性刺激的情况下。然而，让研究人员感到吃惊的是，当用异常明亮的光线刺激突变动物的眼睛时，相比于接受同样刺激的正常小鼠，突变小鼠的视网膜受到了更为严重的损伤。

为了了解这些反应性胶质细胞没有产生预期保护性反应的原因，研究人员研究了在攻击状况下胶质细胞生成的其他促存活蛋白。Blackshaw说在突变动物中其他的蛋白质显著地缺失，这表明Lhx2是胶质细胞生成其他保护性蛋白的必要条件。

“Lhx2似乎是胶质细胞反应的一个主要调控因子，我们在这里证实其具有两面性，”Blackshaw说。尽管这一蛋白缺失似乎对触发胶质细胞利用的物理和遗传改变，促使保护性蛋白帮助神经元生存至关重要，而Lhx2的存在对于首先生成这些蛋白质也是非常重要的。在遭受攻击后，胶质细胞内的Lhx2活性水平有可能是先下降然后再升高，研究人员在显微镜下观察到的两种初始胶质细胞反应以及由此导致的神经保护。

Blackshaw表示一旦研究人员更好地理解了这一机制，他们或许就能够制造出能够刺激胶质细胞分泌出更多促存活蛋白的药物，为神经退行性疾病提供新的治疗。