Science：全面的基因测试

遗传程序编码在我们每个人基因组的DNA序列中用以构建、维持和改变我们所有的组织及其功能。每个人的基因组中包含有20万个编码元件（外显子）和数百万个调控元件来定义复杂的信号和调控网络。

与人类基因组计划生成的参考序列相比，每个个体的基因组包含大约400万个序列变异。尽管这些变异大部分是无害的，有一些还是会引起疾病，使人们易于罹患某些疾病，并决定了他们对于治疗的反应。一般来说，遗传变异的影响与它们的频率并不成比例。例如，一些新生儿遗传疾病往往是由于新形成的个体变异所致，其中包括大片段DNA缺失或重复。

当今，少数的变异可通过有针对性的基因测试包括一些新生儿筛查测试进行检测。近期一些基于测序的检测是以几百个基因作为目标。全基因组测序（WGS）已经成为了一种强有力的工具用来研究成千上万种疾病的分子基础。此外，来自至少十几个大型的、尤其是与大学相关医院的医生也开始将WGS用于他们的某些患者（主要是特发性疾病或难治性癌症），但通常是作为临床研究的一部分因为目前只有少数几个实验室是在获得认证的（CLIA）研究室中开展WGS。在一些情况下，这些研究室完成了对所有外显子的测序，如果无法找到遗传原因，他们就会转而选择WGS。少数的医生指定CLIA-执行WGS以更好地了解一种疾病或作为支持信息潜在地预防疾病或改善健康。一种更有效的方法可能是对个体全基因组进行一次常规的测序，最好是在生命早期，并在他们的一生中持续利用这一信息来制定卫生保健决策。

全面的基因测试

类似的疾病可能是由于许多不同的遗传改变而造成，包括罕见家族变异和新形成的突变，在一个或多个影响一条分子信号通路的基因或调控区内。然而，单个遗传变异对于健康都可能会有相当不同的影响，这取决于是否有其他的遗传变异存在于基因组中（例如，修饰基因），环境因素，或两者相结合。这就是为什么许多针对基因特定区域的基因测试具有有限的解释价值（explanatory value）的原因。例如，现在普遍认为完全测序BRCA1和 BRCA2基因比仅针对外显子及附近的剪接区域能够提供更多的信息。测序其他的抑癌基因或可提供更多关于癌症基础与进展的有力信息。推而广之，测序个体的整个基因组并鉴别所有编码和调控区域内的变异被认为是解开癌症和其他疾病复杂调控相关性，有可能帮助疾病预防、诊断和治疗的关键。

利用WGS可以减少由于在数以千计的基因中罕见或新形成变异导致的未确诊病例。例如对囊性纤维化的标准测试在某些人群中会错漏20%的携带者。因为50%的携带BRCA突变的个体没有家族关联性，缺乏家族病史，医生可能不会认识到需要进行针对性的测试。精确的WGS还可以检测由于各种罕见变异导致的对药物或麻醉的不良反应。同样的，WGS还可能通过携带者、植入前或出生前筛查用于帮助确保健康的后代。此外，完整的序列确保了对检测到的针对症状发生前易感性到疾病的遗传变异做出更详实和精确的联系上下的解释，帮助预防性治疗。

个体WGS的可用性提供了需要时即刻可获得遗传信息和最新解释，例如对于一种心脏病紧急治疗的氯吡格雷（clopidogrel）的反应。这种准备将最大限度地优化例如对心脏骤停等疾病的诊断、预防和治疗，同时避免因为一系列假设性的检测导致的延误。

不会再在无遗传数据的情况下处理不同类型的不完全数据集或作出决策，一旦WGS提供的全面和最终的遗传信息被广泛地接受，许多健康相关的行业可能会标准化围绕WGS数据的方法。这将消除开发针对性基因检测或是对数百种新药的每一个进行伴随诊断的需要。这将有助于开展更多提供有用信息及有效的疾病研究、药物开发和临床试验。WGS应该还可以因疾病预防，减少使用大量的诊断技术和非针对性的治疗而降低医疗保健的成本。

与其他的基因测试一样，全基因组测试是无创性的，它通常只需要少量的唾液或血液样本。完成测序并用支持统计学将变异数据保存，之后就可以通过查询个体遗传基因组来帮助解答个体一生中的健康问题。利用计算机程序发布最新的报告列出所有可控制的注意事项或建议采取的措施。可根据个体的年龄、服用的处方药物和生育或其他选择不断改善分析和报告。当其变得可操作时，许多的WGS结果可能会在后来的生活中被自动报告。此外，医生有可能会提议其他的集中某一疾病、基因或信号通路的查询以解析特异的医疗问题。

当WGS被纳入到家庭基因组学计划的一部分，一个家庭中的所有成员都接受基因组测序时，WGS将会提供更多有用的信息，变得更为准确。最终，WGS和基因组医学的主要目标不仅是测量个体对于某种疾病的倾向，还能用以决定基因组特异性的途径来预防疾病和改善治疗。今天还很难定义其总体的临床价值，因为WGS还没有被应用到任何个体的生命进程中，更不必说许多人的完整生命进程。然而随着成千上万的WGS测试完成很快特异性应用的价值将获得衡量。已经接受过分子诊断或是在通过WGS发现疾病的遗传原因后获得成功治疗的例子在不断增长。