Science提出癌症生长新假说

DNA染色体缺失往往涉及来自父母任何一方两个基因拷贝中的一个，但是科学家们并不清楚这种来自一方的某个基因的缺失，即称为半合子缺失/丢失 （Hemizygous deletions），对于癌症的影响是什么。

来自哈佛医学院，Dana Farber癌症研究所等处的研究人员发表了题为“Recurrent Hemizygous Deletions in Cancers May Optimize Proliferative Potential”的文章，不仅回答了这个问题，而且提出了一种STOP基因假说，指出这种缺失细胞癌变的几率高。相关成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是哈佛医学院遗传学系教授Stephen J. Elledge，这位学者一直在寻找癌细胞的弱点，以期找到对付癌症的线索，曾研发出一种基因组大规模筛选技术，用于对付癌症的新药靶筛选。

人类的肿瘤中发生了重组，清除，放大或以其它方式破坏一系列基因的基因组改变，要确定在这许多改变中有哪些促进了癌症生长，这是一个重大的挑战。

在这篇文章中，研究人员发现癌症中最常见的半合子缺失涉及一种肿瘤抑制基因：STOP基因（suppressors of tumorigenesis and proliferation），这种基因随机分散在基因组中，但有时会聚集在某个染色体的相同位置上，Elledge教授说，这些聚集体常被作为一个群体而删除，“这些聚集体的清除带来了极大的影响。”

有趣的是，这项研究解析了癌症形成的二次打击模型（two-hit model），这一模型是由Alfred Knudson以眼癌作为一个模型于1971年提出的，指出了肿瘤抑制基因（(TSGs)在绝大部分为遗传性的癌症易感性综合症中的作用。具体来说就是一个隐性基因的两个拷贝都需要被失活，这样才能开启一个生物学效应，因此单个肿瘤抑制因子拷贝的缺失，对于肿瘤细胞增殖具有很少，或者没有影响，因为余下的那个染色体上的拷贝还能发挥作用。

Elledge教授研究组指出了一个不同的假说，认为半合子缺失中STOP基因并不是隐性的，而是单体型机能不全性（haploinsufficient，生物通译），也就是说，这些基因需要两个拷贝，才能保证功能正常。“如果一个肿瘤抑制因子属于单体型机能不全性，那么一个单基因拷贝就不能行使完全的肿瘤抑制作用”，Elledge解释道，“因此一下子把单体型机能不全性基因聚集体去除，癌细胞就能立即发动生长增殖，而无需等待另外一个拷贝发生缺失。”

来自麻省理工的生物学教授Angelika Amon对这一发现表示惊讶，“从许多人类综合征中，我们了解到单体型机能不全性在复制多细胞机体中广泛存在”，“但是这些数据表明，这种基因对于单个细胞核细胞增殖也意义重大。”

这项研究也提出了一个对于癌症形成的二次打击模型不同的看法，Amon说，癌细胞极度不稳定，能随地删除基因拷贝，如果单个肿瘤抑制因子拷贝缺失并没给肿瘤生成带来优势，那么这个肿瘤就无需保留带有这种删除的细胞。但是如果这种拷贝缺失促进了增殖，那么之后的第二次打击出现的可能就极大的提高了，“因此单体型机能不全性是癌细胞快速获取促生长突变的一种方式。”