《细胞》解析基因沉默的关键蛋白

来自冷泉港实验室，HHMI等处的研究人员发表了题为“The structure of human Argonaute-2 in complex with miR-20a”的文章，解析了一种结合在RNA上的人类蛋白三维原子结构，其上的这段RNA片段能“指导”蛋白沉默基因，这种蛋白就是有名的Ago2（Argonaute-2）蛋白，它在RNA干扰过程中扮演了一种关键的调控作用，这一重要成果公布在Cell杂志在线版上，目前可以免费下载。

领导这一研究的是冷泉港实验室结构生物学家Leemor Joshua-Tor，这位女科学家在结构生物学领域所获成果颇丰，与清华大学施一公教授是同年选上HHMI研究员的。

对于这一成果，她表示，“关于人类Argonaute-2蛋白的结构，以及其与RNA向导之间的相互作用的详细信息，极大的促进了我们对于这种蛋白生物学机制的理解”，“这些人类Argonaute与重要RNA结合的精确结构信息，能助力基础研究——理解基因的功能，以及促进RNAi技术的发展——RNAi可以作为临床应用的一种治疗策略。”

细胞内某个基因要发挥作用，需要其DNA首先拷贝成mRNA，然后这种转录信息利用细胞蛋白合成机器，翻译成蛋白质，但是当一个Argonaute-2蛋白结合到向导RNA小片段上的时候——这种RNA小片段有可能是短小的干扰RNA，或者是miRNAs，就会拦截mRNA分子。这种向导RNA能作为定位装置，帮助Argonaute-2蛋白靶向mRNA。

几年前，Joshua-Tor与冷泉港实验室等处的同事： Gregory Hannon合作，发现Argonaute蛋白是由不同结构域部分组成的，就像是把分子剪刀，能沉默靶标mRNA。他们分析的Argonaute蛋白来自一种能在极端高温下生存的古细菌：Pyrococcus furiosus。

“但是我们还不了解其中Argonaute活性的生物学功能，以及机制”，Joshua-Tor说，“因此我们接下来聚焦于高等生物中这种蛋白的结构，比如哺乳动物中的Argonaute蛋白，这些生物中Argonaute功能和靶标确认的相关信息，可以从文献中获取。”

结果他们发现，人类Argonaute-2蛋白总体结构与结构域组成，和古细菌中结构相似，其中miRNA锚定在mid和PAZ结构域末端，在结合槽（binding groove)中形成k转折（k-turn）。而且这种miRNA的结合显著提高了Argonaute-2蛋白的稳定性，使其能保持稳定的蛋白构象。

研究人员推测向导RNAs指导的Argonaute-2蛋白活性，已经进化成最大形式的互惠，从而保证蛋白-RNA复合物长期存在。这种长期存在的特性对于许多生物学进程来说十分重要。