Cell子刊：调控干细胞分化的重要蛋白

来自约翰霍普金斯大学的科学家们发现了一种蛋白质似乎在决定干细胞是否分化为构成脑的细胞以及无数的其他组织中发挥了重要的调控作用。这一研究发现发布在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上，最终或可帮助阐明发育疾病和包括抑郁症、中风和创伤后应激障碍等各种与成年新神经元生成相关的疾病的机制。

研究人员很早就知道一小群称为Notch的蛋白质在帮助存在于胚胎中的未成熟细胞发育形成多种遍布全身的细胞，包括那些构成脑、血液、肾脏和肌肉的细胞过程中发挥了关键性的作用。

研究的领导者、约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学研究所干细胞和神经再生项目共同主管、神经病学、神经科学与生理学系教授Valina Dawson 博士解释说：“Notch信号几乎参与了组织发育的所有方面。

然而她说即便是已从事Notch研究数十年的研究人员也还并不清楚这小群蛋白质是如何在机体中控制如此多样化的组织和器官的发育的。它是一个尚待解析的关键谜题，Dawson补充说因为Notch信号的异常似乎与各种癌症、阿尔茨海默氏症、青少年中风和许多其他健康问题相关。

在新研究中，Dawson和她的同事们揭示了可能通过近期在他们实验室发现的一种蛋白质来调控Notch蛋白的一条途径。这种蛋白质似乎参与了发育。但是最初研究人员并不知道它的功能。

为了确定这一蛋白质在细胞内的作用，Dawson、博士后工作人员迟志凯（Zhikai Chi，生物通音译）和同事们开始试图去确定它能够结合到哪些其他的蛋白质上。通过将这种神秘的蛋白质添加到表达各种其他蛋白的细胞培养物中，他们确定了这种未知的蛋白改变了表达Notch的细胞的活动。

由于Notch密切参与决定了脑前体细胞的命运，驱动了神经干细胞增殖，并确定了它们是否会变成神经元或是称为神经胶质细胞的支持细胞，研究人员接下来在小鼠胚胎中研究了这一神秘蛋白是如何影响大脑发育的。通过提高这一未知蛋白的表达，研究人员发现在发育大脑的某些区域包括中间区（intermediate zone）和皮质板（cortical plate）有更多的神经元发育。与之相反的是，降低表达导致了较少的神经元。Dawson说合而言之，这些实验提供了更多的证据表明他们的未知蛋白质不知怎的影响了Notch。

为了准确确定这一神秘蛋白正在如何影响Notch，研究人员检测了在神经干细胞分化形成成熟细胞类型的过程中这一蛋白对于神经干细胞的效应。提高这一未知蛋白的量影响了发育表明似乎Notch没有发挥功能。由于这一未知蛋白似乎阻止了Notch对于细胞的作用，研究人员将其命名为了Botch（blocks Notch）。

随着Botch的作用现在被明确，研究人员接下来转向了这一蛋白质执行影响力的机制。一系列的实验表明Botch在高尔基体内与Notch发生了互作。为了Notch能在发育中发挥作用，这一蛋白的未成熟版本需要进行裂解以确保这一蛋白质发生重排。Botch似乎阻止了这一关键性修饰的发生，减少了可有效发挥功能的成熟Notch蛋白的量。

Dawson说由于Botch似乎在调控Notch中发挥了如此重要的作用，它有可能参与了多种的新神经元生成受到错误调控的疾病。她和她的同事们现在正开展一些初步的实验来确定Botch表达是否可能随诸如抑郁症等疾病中的标准有所差异。最终，研究人员有可能能够开发出对Botch起作用的药物重启停顿的神经发生，有可能治疗抑郁症和其他缺乏神经生成在其中发挥了作用的其他疾病。

“通过改变Botch活性有可能能够解析一些非常大的神经系统问题，”Dawson说。