Nature：聚焦细菌的武器

鼠疫、细菌性痢疾和霍乱都有一个共同点：这些危险的疾病都是由细菌所引起，细菌利用一种复杂的注射装置来感染它们的宿主。通过这些针状结构，它们将分子物质释放到宿主细胞中，从而逃逸免疫反应。

近日来自德国马克斯•普朗克生物物理化学研究院的研究人员与马克斯•普朗克感染生物学研究所及美国华盛顿大学的的同事展开合作，以原子分辨率阐明了这种针状装置的结构。他们的研究发现有可能推动药物制造以及特异性预防感染过程的新策略开发。相关论文发布在《自然》（Nature）杂志上。

数以百计的微小空心针从细菌细胞膜伸出——它是一种危险的工具可使得病原体引起鼠疫或霍乱。连同底部一起嵌入细胞膜中，这些微型注射器构成了所谓的III型分泌系统——通过这一注射装置病原体将分子物质注入到它们的宿主细胞中。在宿主细胞中这些物质操纵重要的代谢过程，使得免疫系统无法确定感染细胞。后果是相当严重的因为这使得病原体可以无障碍在生物体中传播。迄今为止，医生通常都是采用处方常规抗生素的方法来对抗感染。然而随着一些细菌株成功地形成耐药，全世界的研究人员正寻求发现更具特异性的药物。

目前对于这一长约60-80纳米，宽为8纳米的针状装置的精确结构还不是很清楚。经典的方法例如X射线晶体学或电子显微镜均不能或是会生成错误的模型结构。具有不可结晶和不溶性，这一针状装置使得所有解码它原子结构的尝试最终失败。因此马克斯•普朗克生物物理化学研究院的Adam Lange 和 Stefan Becker与一批物理学家、生物学家和化学家一起选择了一种全新的方法。与华盛顿大学的David Baker和马克斯•普朗克感染生物学研究所的Michael Kolbe合作，科学家们成功地将实验室生成的针状装置与固态核磁共振光谱学、电子显微镜和计算机模拟相结合。研究人员逐个原子破译了针状装置的结构，首次以埃分辨率显示了分子结构图像。

这需要几个领域的共同进展。Adam Lange 说：“我们已经在样品制造和固体磁共振光谱学上取得了很大的进展。最后，我们还利用了我们研究所Christian Griesinger教授磁共振结构生物学系当前功能最强大的固态磁共振波谱仪。”

Lange说：“我们惊讶于看到的针状装置构造。”如所预料的一样，可引起各种不同疾病例如食物中毒、细菌性痢疾或鼠疫的病原体的针状装置显示了惊人的相似性。然而与之前假设相反的是，这些相似性被发现存在于针状装置的内部，而它们的表面却显示惊人的差异。根据科学家们所说，这种差异性有可能是细菌逃逸宿主免疫识别的一种策略。针状装置表面的改变使得宿主免疫系统难于识别病原体。

科学家Lange、 Kolbe、Becker和他们的同事Christian Griesinger 与 Arturo Zychlinsky侧重研究这种细菌注射装置已有数年。他们与德国联邦材料试验研究院一起在2010年揭示了细菌组装它们的微型注射器的机制。发现原子分辨率的结构不仅使研究人员获得了对于这些病原体欺瞒宿主细胞机制的新认识，它还提供了展望利用定制分子阻断这一注射器装配及细菌因子的传递。这种抗感染药相比于常规的抗生素能够更特异和更轻易地在感染过程中发挥作用。“有了我们的新技术，我们能够在实验室生成大量的针状装置。现在我们的目标是开发一种出高通量的方法。这将使得我们寻找到新的药物来防止这一针状装置的形成，”Stefan Becker解释说。