Cancer Cell：恢复抑癌基因 杀死癌细胞

从1979年发现至今，p53已经历经30多年的岁月，30年说长不长说短不短，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变，关于p53的文章层出不穷，每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现，p53仍是我们最熟悉的陌生人。

来自美国新泽西癌症研究院，新泽西医科和牙科大学等处的研究人员发表了题为“Allele-Specific p53 Mutant Reactivation”的文章，找到了一种能恢复著名抑癌基因：p53的作用，从而达到杀死癌细胞目的的新方法，这一相关成果公布在Cancer Cell杂志上。

文章的通讯作者是新泽西癌症研究院的Darren R. Carpizo博士，对于这一成果，他表示，“一直以来，科学家们都认为通过药物恢复突变p53的功能，是一种颇具吸引力的癌症治疗策略”，“但是事实证明，要找到恢复这种抑癌基因缺陷型遗失的功能，并不容易。”

P53是著名的肿瘤抑制基因，几乎每个人都能对p53与肿瘤的关系说出个一二三四。p53简直就是生物学领域里的“大腕”。这种作用因子在DNA损伤的细胞响应、细胞周期阻滞和凋亡中具有关键作用。但是在近一半的癌症中，出现p53基因的功能缺失性突变，导致肿瘤细胞的迅速生长和耐药性产生。因此科学家们提出，如果能够找到恢复人类肿瘤中p53功能的药物，有望治疗癌症。

在这篇文章中，研究人员通过美国癌症研究院抗癌药物筛选数据，找到了两种缩氨基硫脲（thiosemicarbazone）家族化合物，能明显提高突变p53细胞，尤其是p53R175 抑制活性。p53R175 是p53一种热点突变，其它还有G245、R248等6突变，这些突变在癌症中高频率出现，与癌症进程密切相关，因此也是癌症研究重点之一。

研究人员发现其中一种化合物：NSC319726能修复突变p53R175结构和功能。具体来说这种化合物能通过广泛细胞凋亡，杀死p53R175H 敲除小鼠，以175等位基因特异性突变p53依赖模式，抑制异种移植肿瘤生长。

而且研究还证明，这种活性还依赖于NSC319726的锌离子螯合特性，以及氧化还原反应。这些数据都表明NSC319726可以作为p53R175H 重新激活剂，用于p53靶向药物研发。

另外值得注意的还有，这项研究采用了一种特殊的筛选方法，这种方法考虑到了癌细胞的不同遗传背景，采用了概况实际人类癌症中出现情况的模型，从而能筛选针对突变p53的肿瘤细胞，而不是正常p53细胞的药物。也就是说在这项研究中发现的NSC319726能恢复突变体的作用，并且对正常p53细胞不造成影响。

除此之外，这项研究得出的结论也支持靶向癌症治疗的观点，靶向癌症治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点，已被证实能多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的治疗作用。

“抗癌药物研发正朝着‘个性化医疗’的方向发展，在这一发展方向种，研发药物基于个体患者肿瘤中失序的分子途径”，“我们的这项研究支持这一治疗发展趋势，即未来癌症药物将取决于对病患肿瘤基因型的了解。”