新晋院士Science子刊癌症治疗新靶标

5月1日，美国科学院公布了最新当选的院士名单，Chang Yuan是今年几位引人注目的华人科学家之一，其从2002年至今担任匹兹堡大学病理学教授，致力于研究癌症病毒学，发现了人类四种不同癌症的病毒因子。她的实验室曾成功开发了一项新技术来识别人类癌症病毒，并在2008年发现了引起Merkel细胞癌(Merkel Cell Carcinomas，MCC)的Merkel 细胞多瘤病毒(MCV)。

近日，Chang Yuan与同为新晋院士的匹兹堡大学微生物学和分子遗传学系Patrick S. Moore教授共同领导研究团队在动物研究中鉴别出了Merkel细胞癌的致癌病毒激活的一个分子，并证实可利用这一分子选择性杀伤该肿瘤细胞。这一治疗将很快在患者中开展测试。相关论文发布在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

Merkel细胞癌是一种好发于老年人及免疫系统较弱人群的皮肤癌症，该病临床诊断比较困难，肿瘤广泛切除为该病的主要治疗方法，然而在手术切除后仍易局部复发，也可远处转移，在皮肤源性肿瘤中，它的死亡率最高。

Moore博士指出：“这项研究工作显示了基因组学确定癌症分子根源的速度，并指出了通向合理的靶向治疗的途径。自1971年美国国家癌症法案（National Cancer Act）通过至今，研究人员一直在致力发现引发肿瘤形成的潜在问题。”

2008年，该研究小组首次在Merkel细胞癌中发现了新的Merkel 细胞多瘤病毒。在一年内，他们又证实这种病毒是该疾病大多数情况下导致肿瘤形成的原因。在全球有五分之四的健康成年人感染MCV，它们通常不会引起任何症状。

Chang Yuan 博士说：“病毒存在于皮肤细胞中，在大多数情况下不会造成损害但是当这一病毒发生突变时，就能导致癌症。在美国每年新增的1500个Merkel细胞癌病例大多数是由于MCV感染引起。

研究团队接二连三地设计了一系列测试来鉴别病毒诱导的Merkel细胞癌，开始揭示出促进肿瘤形成的生物化学信号通路。在他们最新的项目中，他们“敲除“了一个称为T抗原的关键病毒蛋白，发现MCV直接升高了一种称为survivin的细胞蛋白表达。

研究人员说Survivin可以防止细胞死亡和支持细胞分裂。他们发现一种名为YM155的药物可以再次关闭survivin基因，在试管中是一种极其有效的MCC细胞杀伤者，并能够抑制试验小鼠中构建的人类肿瘤的生长。相比之下，筛选的其他1360种药物，包括大多数常见化疗药物均不能在患者体内以通常水平杀伤MCC细胞的同时防止肿瘤生长。其中一种药物能在培养皿中杀伤肿瘤细胞，但是对于小鼠体内的MCC肿瘤却毫无影响。但它仍然是一个有前景的候选药物因为它有可能在人体中有更好的活性，且它是现成可用的。

YM155这一由Astellas公司制造的仍处于试验阶段的抗癌药物将有望在未来的6个月内开展多中心临床试验以确定它对于MCC患者的治疗效应。这一试验将由匹兹堡大学医学院助理教授Hussein Tawbi博士和John Kirkwood教授领导。

通常情况下，癌症的病因或是癌症药物的靶点都是最初已知的，因此在过去数十年大多数治疗都是通过试错法（Trial and error）。大多数的治疗会同时影响健康组织和癌细胞，导致副效应限制安全给药剂量。新研究反之是一种“合理“的药物研究，病毒引起的潜在细胞缺陷是首次通过遗传研究而被发现，然后再测试靶向这一过程的药物。在胚胎发育过程中Survivin非常必要，然而对于健康成体细胞则并非如此，YM155对小鼠没有显示毒性作用。

Moore指出：“科学家们现在能够利用人类遗传学快速地解答诸如癌症之类的复杂问题。在不到五年的时间内，我们从对MCC知之甚少到了解了它的确切病因，现在我们正在设计新的精确靶向、较低毒性的治疗策略。”