Nature子刊： 解析B细胞内部编程

来自斯克里普斯研究所的科学家们近日获得了关于B细胞内部编程机制的重要新研究发现。这一研究为开发出更有效的疫苗开辟了新途径，并为治疗B细胞导致的诸如自身免疫性疾病红斑狼疮、严重过敏和B细胞淋巴瘤等疾病指明了新方向。相关研究论文发布在5月6日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

 

新研究发现揭示当B细胞处于记忆细胞状态等待发生新的感染时，生成了一些特别的蛋白质将自身维持在了一种特殊的功能性“类别”。B细胞的种类决定了它的抗体如何引导其他免疫组件，它们如何能够除去某种类型的威胁，比方说皮肤上的细菌与肠道寄生虫。

 

首席研究员、斯克里普斯研究所教授Michael McHeyzer-Williams说：“这是一个真正的突破性发现，在这个意义上我们现在能够更好地理解B细胞种类的调控机制，以及我们在疫苗和药物设计中可以如何靶向这一调控过程。”

 

特化的感染抗击者

年轻的、“幼稚”B细胞开始它们的职业生涯是充当感染抗击者，当它们以适当的方式接触到恰好匹配它们的主要受体（B细胞受体或BCR）的入侵微生物时。一些细胞随后会成为浆细胞，逐渐增高活性抗体生成。其他一些细胞会变为记忆B细胞，这类细胞可在多年时间内处于等待状态，整装待发以备迅速作出应答，将所有的再感染扼杀在萌芽状态。

 

无论以哪种方式，随着B细胞脱离幼稚状态，辅助T细胞分泌出化学信号通常迫使B细胞转变为特殊类型。IgG类B细胞在人类种最为常见，能够广泛有效地对抗病毒和细菌。IgA类B细胞主要存在于咽喉和肠的粘膜表面。IgE类细胞和抗体可对抗肠道蛔虫和其他寄生虫。一些B细胞维持在IgM类。B细胞的类型以它生成的Y形抗体 “柄部”的类型为特征；当抗体与入侵物结合时，这一柄部或称效应器就会动员免疫系统其他元件。例如炎症物质。

 

长期以来人们认为将B细胞转变为特殊的类型是由于一次性信号事件的结果。“该观点认为是生成这转变的信号不会持续存在于B记忆细胞中，”文章的第一作者、McHeyzer-Williams实验室研究生Nathaniel Wang说。

 

检验假说

在这项研究中，Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事们设法检验了这一假说的真实性。例如他们知道当T细胞引起幼稚B细胞转变为IgG2a类B细胞时（一种有力的抗病毒种类），B细胞诱导生成了一种称为T-bet的特殊蛋白。为了阐明T-bet的作用，研究人员构建出了B细胞缺乏这一蛋白的转基因小鼠。

 

他们发现缺失T-bet会使得小鼠B细胞不能转变为IgG2a类，即便被给予所有正常的刺激，也只能或甚至高水平其他的IgG类型。更令人惊讶的是，在现有的IgG2a记忆B细胞中突然抑制T-bet水平会导致细胞失去对新感染的应答能力。事实上，大多数丧失T-bet的记忆B细胞在数日之内便再也不能检测到。

 

“T-bet原来是在B细胞中维持IgG2a类的关键性分子，如果在IgG2a记忆细胞中停止生成T-bet，细胞会出现功能失调并死亡，”Nathaniel Wang说。

 

这一研究结果表明T-bet在IgG2a记忆细胞中发挥着非常重要的、不间断的作用，这提示在其他类型的记忆B细胞中可能有其他的蛋白发挥了类似的作用。Nathaniel Wang因此将研究转向了IgA类的记忆B细胞，利用一系列相似的实验，证实这些记忆B细胞依赖于转录因子RORα。“就像T-bet对于IgG2a记忆细胞一样，RORα对于IgA记忆细胞也是必需的，”Nathaniel Wang说。

 

对科学医学的重要意义

Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事们现在正在寻找维持其他记忆B细胞健康及类型的其他蛋白。尽管研究明确了记忆细胞的作用机制。“然而直到现在我们还没真正获得关于这些细胞发育和维持的可靠的基本概念，”McHeyzer-Williams说。

 

这些研究结果明显对于医学也具有重要影响。在B细胞接触到微生物蛋白的同时通过提供一种特殊的种类执行蛋白，疫苗可以诱导偏重于理想抗体类型的长期免疫。“如果你正在设计针对某种病毒的疫苗，例如你想获得大量的IgG2a和IgA记忆细胞。因此目标就会是设计出一种疫苗的化学佐剂驱动B细胞向这些类型转变，”McHeyzer-Williams说。

 

与此相似，抑制这些例如T-bet的种类执行信号可以有效地减少或消除某些类别的记忆B细胞。“一些自身免疫性疾病、过敏和淋巴瘤是由于某种特定类型的B细胞驱动所致，例如过敏中的IgE细胞。相比于现有的治疗，例如类固醇抑制了大部分免疫系统，能够靶向这类细胞具有明显的优势，”McHeyzer-Williams说。