Nature reviews：抗体介导肿瘤细胞杀伤机制

近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

在最新一期（4月刊）的《自然综述癌症》（Nature reviews cancer）杂志上发布了一篇题为“Antibody therapy of cancer”的综述文章，概述了开发癌症患者抗体治疗的基本策略，从临床前研究延展至人类试验。

上接：Nature reviews：癌症抗体疗法

肿瘤细胞杀伤的机制

通过抗体导致肿瘤细胞杀伤的机制如图1所概述。这种细胞杀伤可概括为如下几种机制所致：抗体的直接作用（通过受体阻断或激动剂活性，诱导凋亡，或呈递药物或细胞毒性剂），免疫介导的细胞杀伤机制（包括，补体依赖性细胞毒性反应（CDC），抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和T细胞功能调控）；抗体对肿瘤血管和基质的特异性效应）。抗体Fc的功能对于通过CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤尤其重要。所有这些方法都已被成功地应用到临床中。终止肿瘤细胞信号（例如，借助西妥昔单抗cetuximab和曲妥珠单抗trastuzumab），主要通过ADCC诱导效应器功能（例如，通过利妥昔单抗rituximab）和免疫调节T细胞功能（例如，通过伊匹单抗ipilimumab），这些是最成功的策略，利用这些机制发挥作用的抗体均获得了批准（下文讨论）。

a.通过受体激动剂活性引导直接肿瘤细胞杀伤，例如一种抗体结合到一个肿瘤细胞表面受体上激活它，导致凋亡（以线粒体为代表）。也可以通过受体拮抗剂活性介导，例如一种抗体结合到一个细胞表面受体上阻断二聚化，激酶激活和下游信号，导致增殖抑制和凋亡。抗体结合到酶上可以导致中和、信号阻断和细胞死亡，偶联抗体可用于将负载（例如药物、毒素、小分子干扰RNA或放射性同位素）传递给肿瘤细胞。

b.免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过诱导吞噬作用；补体激活；抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；遗传修饰的T细胞通过单链可变片段(scFv)靶向肿瘤；通过抗体介导抗原交叉递呈给树突状细胞激活T细胞；抑制T细胞抑制性受体例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)来完成。

c..通过血管受体拮抗或配体捕获诱导血管和基质细胞消融；基质细胞的抑制作用；向基质细胞传递毒素；向脉管系统传递毒素。MAC，膜攻击复合物；MHC，主要组织相容性复合物；NK，自然杀伤细胞。

尽管在临床取得成功的大多数抗体都是完整的免疫球蛋白G(IgG)分子，抗体构建及传递偶联细胞毒性药物仍采用了多种途径。