Cancer cell：非小细胞肺癌（下）

日期：2012-03-29 08:45:16

在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。

上接：Cancer cell：非小细胞肺癌（上）

KRAS

KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的腺癌中。肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。KRAS突变通常耐受EGFR TKI治疗。尽管目前尚没有直接靶向突变KRAS的药物得到开发，利用更新的靶向治疗联合化疗，或联合PI3K及MEK抑制等其他靶向治疗的策略现在正在临床研发中。

PI3K

PIK3CA突变集中在两个热区，第9号和20号外显子，分别编码蛋白的螺旋域和激酶域。这些突变导致了脂质激酶活性增强，以及组成性的PI3K-AKT信号通路。目前有多个PI3K抑制剂正在研发中，其范围涵盖双PI3K/MTOR抑制，泛PI3K抑制以及亚型选择性PI3K抑制剂。临床前数据表明包含PIK3CA激活突变的癌症对单剂PI3K信号抑制剂最敏感，目前正在肺癌中开展临床试验验证这一推测。

PTEN

肿瘤抑制基因PTEN编码的脂质磷酸酯酶对PI3K-AKT信号起负调控作用，PTEN丧失可导致组成性PI3K-AKT信号。PTEN在大量癌症中可通过多种机制失活。相比于腺癌，PTEN丧失在鳞状细胞癌中更常见。临床试验正在评估PI3K抑制剂在PTEN缺失癌症中的效应。

FGFR1

FGFR1是一个潜在的肺鳞状上皮细胞癌靶标。FGFR1是RTKs家族FGFR成员。FGFR1激活可导致通过PI3K-AKT 和RAS-MEK-MAPK的下游信号。在大约20%的鳞状细胞癌中发现有FGFR1扩增。在实验室研究中，抑制包含FGFR1的癌细胞系和小鼠模型中的FGFR1可导致生长抑制和凋亡。多种FGFR抑制剂正在临床研发阶段，其中许多抑制剂除了FGFR1还可抑制多种酪氨酸激酶。

PDGFRA

在肺鳞状细胞癌中发现有PDGFRA的扩增。通过shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可损害细胞存活和贴壁非依赖性的生长，表明PDGFRA可能是带有PDGFRA扩增的癌症的一种驱动癌基因。多种PDGFR抑制剂目前在临床开发中。与FGFR1抑制剂相似，大量的药物都能抑制多种激酶。

DDR2

DDR2是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶（PTK），可促进细胞迁移、增殖和存活。DDR2突变存在于肺鳞状细胞癌和细胞系中。在DDR2突变细胞系中，抑制DDR2活性可导致增殖抑制。异位表达突变DDR2可导致细胞转化，而不同的突变导致的转化水平有所差异。这些结果表明DDR2突变可能是致癌性的，带有这些突变的癌症可能会对DDR2激酶抑制剂敏感。

BRAF

BRAF突变存在于1%–3%的非小细胞肺癌中。V600E是最常见的突变，在肺癌中也有多种其他类型的BRAF突变被报道，包括G469A和 D594G。尽管特异性药物例如vemurafenib在包含BRAF V600E突变的黑色素瘤中高度有效，但这些药物在BRAF突变肺癌中的活性还需评估。多项评估BRAF和MEK抑制剂活性的试验正在BRAF突变的癌症中开展。