Cancer cell：非小细胞肺癌（上）

在最新一期（3月20日）的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。

通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。发现其他的基因突变也可以引导患者和医生朝新靶向药物的临床试验做出努力。

许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。在这篇文章中附列的信号通路图解汇集了当前NSCLC中的靶向蛋白，所附图表列出了已获FDA批准或正在积极开发的靶向治疗方案。还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。

活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。EGFR突变激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR TKIs治疗的患者。目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。此外还有一些其他的例如MET扩增，PIK3CA突变以及向SCLC转化也曾得到描述。

ALK

2号染色体的倒位导致生成了EML4-ALK融合基因，其编码的融合蛋白形成非配体依赖性二聚体引起组成性的ALK激活。ALK信号可通过激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和 PI3K-AKT 信号通路导致细胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位与腺癌组织学、印戒细胞形态学、年轻患者及非吸烟史相关。

对于ALK抑制剂crizotinib的大型I期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中整体反应率为57%，疾病控制率为90%，由此获得了FDA的批准。更有效的ALK抑制剂和靶向获得性耐药的策略目前还正在研发当中。

ROS1

在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色体重排。与ALK阳性癌症相似，ROS1阳性癌症患者往往都比较年轻，无吸烟史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌症患者对于crizotinib的反应已经获得确定。

下接 Cancer cell：非小细胞肺癌（下）