Cell：miRNA与心血管疾病（一）

疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA与癌症（三）

miRNA与心血管疾病

心血管系统有着特别丰富的miRNAs资源，miRNAs在心血管疾病中充当多种多样的角色，或可反映心脏和血管对损伤的易感性，及哺乳动物对于持久心血管功能的依赖性。对心血管疾病小鼠模型和人类活检标本的miRNA分析揭示了miRNAs的标记模式可用于诊断多种心血管疾病，包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、动脉粥样硬化、局部缺血和血管生成。在小鼠中开展功能获得和丧失研究也验证了特异miRNAs在多种心血管疾病的病理生理学中的重要性。

如同在癌症中一样，大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作为致病压力相关信号通路的调控因子（图3A）。例如，心脏压力通常会引发过度生成细胞外基质（ECM）和胶原沉积导致纤维化，造成心室腔硬化和心律不齐。在纤维化和ECM过度生成相关的心血管疾病中miR-29下调，意味着这一miRNA充当了纤维化性疾病的一致性调控因子（图3A）。这一miRNA可靶向编码多种胶原蛋白亚型和其他ECM蛋白的广泛mRNAs，因此在心血管疾病过程中miR-29下调可促进纤维化。在成纤维细胞中TGF-β信号作为纤维化的关键驱动因子，触发了miR-29下调。由于miR-29能够阻碍过度生成ECM，导入这一miRNA有可能是治疗心血管系统及其他系统中纤维化的一种有效的方法。然而，miR-29过度表达似乎也是有害的。以血管扩张为特征的动脉瘤就是由于ECM成分丧失引起，因此miR-29活性有可能会导致疾病恶化。因此，利用反义寡核苷酸抑制miR-29刺激ECM生成，可缓解小鼠主动脉瘤的主动脉扩张。

(A)     miR-29 和 miR-15家族成员充当压力信号通路调控子，分别调控纤维化和心肌增殖与存活。

 (B) miR-208a和miR-126可逐渐增强心脏重塑和血管发生调控因子，因此其功能是作为压力信号的调控因子。

 (C) miR-133a可直接靶向它的激活子SRF，以这种方式抑制成体心肌细胞过度的SRF活性，后者可导致心力衰竭。

 (D) miR-21, miR-199a 和miR-23a/27a/24-2参与了正反馈回路，稳定激活信号通路促使病理性心脏重塑和血管生成。

 (E) miR-143/145簇可双重靶向平滑肌分化的正负调控因子。通过这一缓冲活性，这些miRNAs维持了这一细胞类型的独特表型可塑性，使得细胞对损伤作出反应性增殖。

miR-15/16家族成员也可作为重要的压力信号调控因子，调控损伤应答性心肌细胞增殖和存活（图3A）。在新生儿发育过程中，心脏中miR-15家族上调的同时会伴有心肌细胞不可逆地退出细胞周期，丧失再生潜能。在心肌梗死（MI）之后这一miRNA家族进一步上调，会造成不可逆的心肌细胞损伤和心脏功能障碍。这些miRNAs在局部缺血性心脏病理学中也有着一致的关键作用，用LNA修饰的寡核苷酸抑制miR-15/16家族成员，可保护啮齿类动物在心肌梗死后防止心肌细胞凋亡。