Cell：miRNA与癌症（一）

疾病往往是由于对生理和病理应激作出的异常或不适当的反应所致。在过去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)参与调控了这些情况下的细胞行为。在3月16日的《细胞》（Cell）杂志上，来自德克萨斯大学西南医学中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson发表了题为“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，综述了miRNA调控应激信号的新兴原理，并运用这些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA的生物合成与功能

miRNA与癌症

最初表明miRNAs在人类疾病中发挥重要作用的数据来自于癌细胞的miRNA功能研究。几个因素促成了在这一病理背景下早期评估miRNA的重要性。首先，20世纪90年代初科学家们最早发现的miRNA是线虫中的lin-4 和let-7，当它们丧失功能时，诱发了肿瘤生物学的某些方面。在lin-4 和 let-7突变体中，特定的干细胞谱系无法在幼虫的适当阶段发生分化，维持了早期阶段的分裂特性，并在进入成虫阶段后继续发生细胞分裂。随后，研究人员在果蝇中发现了调控细胞增殖和凋亡的miRNAs，进一步确定了这些调控RNAs与癌症相关信号通路之间的关联。同时Croce和同事们开展的一项开创新研究表明在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中miR-15a/16-1簇频繁缺失，表明这些miRNAs充当了肿瘤抑制因子。这些研究发现随后引发了近10年癌症中miRNAs功能的集中性研究。

现在基于成百上千的表达分析研究，科学家们已清楚地知道相对于正常组织，肿瘤普遍地显示了miRNA表达模式失控。miRNA表达模式为肿瘤分类和预测提供了有用的信息。然而，由于miRNA在许多情况下呈高度细胞类型特异性表达，对这些分析研究的结果还必须慎重地解析，因为在癌细胞中miRNAs的明显失调有可能只是反映了相比于正常组织，肿瘤中存在多种不同的细胞群。这一告诫强调了开展严密的功能试验直接评估miRNA功能获得与丧失对肿瘤细胞行为影响的至关重要性。现在大量这样的试验在人类癌细胞系、遗传工程小鼠中和多种情况下开展，证实miRNA的活性显著地影响了肿瘤发生发展。例如，在小鼠中转基因表达miR-155或miR-21就可以触发淋巴瘤形成。相同的，在小鼠造血祖细胞中表达miR-17-92簇可以加速Myc诱导的B细胞淋巴瘤形成，体外敲除这一miRNA位点则可诱导Myc驱动的淋巴瘤细胞凋亡。与此相反，系统导入选择性miRNAs包括let-7、miR-26a、 miR-34a和 miR-143/145则可以抑制体内的肿瘤进展。再加上表明不同类型肿瘤中这些miRNAs存在调节失控的表达研究数据，将这些miRNA基因与癌细胞中循环扩增或敲除连接到了一起的基因组数据，可以确信是特异的miRNAs可以充当原癌基因和肿瘤抑制因子。

癌细胞中miRNA功能获得和丧失的巨大效应与在线虫和小鼠中敲除miRNA研究结果相比差别显而易见。如上所述，很少会在无压力的动物中出现明显的表型。此外，在许多情况下，传导抗癌miRNAs似乎只选择性地影响了肿瘤细胞生长和生存，而正常的细胞则不受这些效应的影响。这些研究结果表明瘤性转化代表了一种对miRNA介导活性敏感性增强的状态。那么为什么癌症环境内miRNA失调的表型效应会如此强大，miRNAs在癌细胞中的活性与在非转化细胞中的活性有什么差别？一种简单的解释认为miRNA介导的调控表型效应在压力情况下获得了增强。