Cell头条：癌症端粒酶动力学

端粒是真核生物染色体末端的一种特殊结构，近年来有研究表明端粒酶与肿瘤之间存在密切关系，这指出了治疗肿瘤的一种可能性，因此引起人们的重视。2月17日《Cell》杂志以“Telomerase Dynamics in Cancer”为题，介绍了癌症端粒动力学研究的相关进展，相关的三篇文章分别指出了抗端粒酶疗法的疗效，以及端粒如何影响癌症基因组的。

在绝大多数恶性肿瘤中，端粒酶都会特异性表达，因此科学家们提出可以以端粒、端粒酶为靶点，通过抑制癌细胞端粒酶活性或直接抑制端粒延长、稳定，从而使细胞无法连续增殖，继而进入衰老途径，直至死亡。但是也有研究证明，端粒酶活化并非是肿瘤细胞中独特的现象，在正常细胞中也观察到端粒酶活化。那么到底针对端粒酶的抗端粒酶疗法（Antitelomerase Therapy）能否起作用呢？

来自美国德州大学MD安德森癌症中心，著名的肿瘤学专家Ronald A. DePinho教授领导其研究组成员，在Cell杂志上接连发表两篇文章，分析了抗端粒酶疗法的作用及机制。

研究人员设计了一种可诱导性端粒酶逆转录酶亚基等位基因的Atm缺失小鼠模型，利用这一模型分析癌症发育、进展和治疗过程中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。结果他们发现，当端粒功能失效的时候，端粒酶重激活可以帮助细胞越过检测端粒功能异常的检测点，促进肿瘤生长，而当端粒酶失活后，由于检测点重新恢复作用，肿瘤生长就会减缓。

但是随后，当肿瘤细胞又获得了ALT（端粒延长替代机制，alternative lengthening of telomeres），就能通过同源重组维持端粒的长度，从而利用线粒体和氧化防御机制开始转录，其中研究人员发现ALT的肿瘤细胞中一种与线粒体功能密切相关的蛋白：PGC-1β会过量表达，因此如果敲除这一因子，以及SOD2，ALT的肿瘤细胞就会减慢生长。

这项研究指出了肿瘤细胞对端粒酶抑制的可能反应，将有助于判断预测抗端粒酶疗法的疗效，并且开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物。

在另外一篇文章中，研究人员通过癌症比较基因组学分析，发现在端粒功能丧失之后，恢复端粒酶的活性将会促进小鼠前列腺肿瘤向骨转移。

端粒受损会导致基因组不稳定，从而促进癌症的生长，但是这些恶性肿瘤常常通过端粒酶的过表达，重新建立了基因组的稳定性。研究人员通过实验针对端粒功能丧失进行了分析，证明端粒功能丧失的肿瘤细胞中端粒重激活，将导致完全的恶性扩散，这提出了一种新机制：细胞发生癌症相关基因组事件，将会使之获得新型肿瘤生物学功能。

去年，DePinho教授研究组还通过活化端粒酶，成功逆转了端粒酶缺陷小鼠的衰老症状。他们基因插入的方法在端粒酶启动子区导入4-羟基他莫西芬（4- hydroxytamoxifen）诱导的端粒酶基因。在不存在他莫西芬的情况下，小鼠由于缺乏端粒酶，端粒缩短，很快表现出衰老症状。出现嗅觉衰退、脑部缩小、不育、肠部和脾脏受损等疾病。给衰老小鼠使用他莫西芬2个月，充分恢复细胞内的端粒酶活性后，衰老症状明显发生逆转，甚至雄性小鼠恢复了生育能力。本研究充分表明：合适地激活端粒酶能抗衰老，延缓衰老的发生。