Cell：“双面蛋白”的分子开关

在2月3日发表在《细胞》（Cell）杂志的一篇文章中，研究小组鉴别出了一种调控ATP双重功能的分子开关——蛋白激酶C (PKCɛ)。研究小组还发现黑色素瘤中高水平的PKCɛ与不良预后有关。

根据美国国家癌症研究所推测，大约每51名男女中就有1人在他们人生的某个阶段会被确诊患有黑色素瘤——一种致死性的皮肤癌类型。来自Ze’ev Ronai博士领导的研究小组正致力于解开这一疾病发生与发展的分子机制，希望能够改进该疾病的预防和治疗策略。为了达到这一目的，Ronai实验室一直以来均针对一种称为激活转录因子2（ATF2）的蛋白质进行研究。ATF2是一种双面蛋白质，在黑色素瘤细胞中，它是一种致癌蛋白，并与黑色素瘤的不良预后相关，而在非恶性的皮肤癌类型中，它则扮演的是肿瘤抑制因子的角色。

“PKCɛ就是隐藏在黑色素瘤‘癌基因成瘾’后面的罪魁祸首，”论文的资深作者、斯坦福-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham) NCI指定综合癌症中心副主任Ronai说：“ATF2通常情况下扮演的是一个‘好人’的角色。但是当恶性黑色素瘤中存在过多的PKCɛ时，ATF2就会成为致癌基因，促进肿瘤形成。”

在本研究中，Ronai和文章的第一作者、Ronai实验室博士后研究人员Eric Lau发现PKCɛ的恶性影响力在于它能够控制ATF的定位及细胞内活性。在正常细胞内，PKCɛ调控ATF2使其定位在细胞核中，控制基因开启和关闭，帮助修复损伤DNA。当细胞受到毒性物质或压力（例如辐射）侵害时，PKCɛ脱离ATF2，使得ATF2能够从细胞核中迁出，移位到线粒体（细胞的能量生成场所和帮助调控细胞生命及死亡的重要细胞器）。当ATF2到达线粒体，便帮助启动细胞的死亡程序，从而防止细胞发生可致癌的错误。

研究人员发现PKCɛ在黑色素瘤中水平异常增高，当细胞中的PKCɛ水平越高时,则会导致越多的ATF2滞留在细胞核中，不仅无法帮助细胞启动死亡程序，反而促进了细胞存活，推动了肿瘤的发生。

“我们发现原发性病灶中具有高水平PKCɛ的黑色素瘤患者生存期有可能更短，”Eric Lau说：“早些时候我们针对人类黑色素瘤开展的分析结果显示细胞核中ATF2的增高与不良临床预后具有相似的相关性，新研究结果与此前的分析结论相一致。”

Ronai实验室现在正与斯坦福-伯纳姆医学研究所化学基因组Conrad Prebys中心的研究人员开展合作，寻找能够帮助ATF2脱离PKCɛ“控制”的小分子，从而在必要时恢复ATF2促进细胞死亡的能力。因为这样的方法将能有效地杀死黑色素瘤，科学家们预期这将成为黑色素瘤及其他PKCɛ高水平肿瘤新的治疗选择方案。

“这项工作具有明显的潜力将基础实验发现转换为黑色素临床治疗，”斯坦福-伯纳姆医学研究所药物发现与开发部副总裁Michael Jackson博士说：“我们对能够启动这一寻找新型抗癌药物的筛查程序感到非常兴奋。”