Nature：抑制癌转移的miRNA

近日来自洛克菲勒大学的研究人员在新研究中揭示了一种乳腺癌抑制因子的确切功能及分子作用机制，这一研究成果或将推动研究人员开发出更有效防治晚期转移性乳腺癌的药物。相关研究论文发表在最新一期（1月12日）的《自然》（Nature）杂志上。

癌症转移是一个非常复杂的过程，且是当前临床上无法攻克的一个难题。一旦实体瘤中的癌细胞开始从原发病灶向身体的其他部位扩散，则意味着病情难于控制，且预后不良。了解癌症转移的生化过程对于推动我们开发出更有效的治疗晚期癌症的药物具有重要的意义。

miRNAs是一类长度在19－24 个核苷酸(nt)左右的内源性非编码小分子单链RNA，能通过与靶基因mRNA分子形成特异性的碱基互补配对，引起靶基因mRNA的降解或抑制其表达。在近期的研究中，科学家们证实一些miRNAs是乳腺癌转移的重要抑制因子；在乳腺癌中这些miRNAs的表达水平与转移程度呈负相关性。来自洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie及同事在新研究中解析了其中的一种miRNA——在多种人类肿瘤类型中表达沉默的miR-126的功能及作用机制。

首先，Tavazoie及同事将实验的免疫缺陷小鼠分为了两组，分别向两组小鼠注入表达发夹miRNA以敲除miR-126和表达对照发夹miRNA的乳腺癌细胞。研究人员发现注入miR126沉默乳腺癌细胞的小鼠相比于对照组小鼠发生了更严重的肺、大脑和骨转移。尽管这些小鼠原发性病灶肿瘤的体积只有轻微的增大，然而相对于对照组小鼠却形成了更多的小转移病灶，这表明miR-126的功能主要是阻断启动转移，而并非控制形成的肿瘤的生长。此外，研究人员还发现miR-126抑制了内皮细胞向肿瘤位点迁移和血管生成。

在随后的实验中，研究人员对肿瘤细胞中mRNA表达模式进行了分析，鉴别出了在具有功能性miR-126.的肿瘤中表达下调的8个基因。研究人员证实肿瘤内过表达这些基因的乳腺癌患者相比于其他的患者发生癌症转移的速率更快，且与癌症的亚型无关。

这个基因组合中包括胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）；磷脂酰肌醇转移蛋白PITPNC1；原癌基因酪氨酸激酶MERTK以及羟甲基转移酶SHMT2。研究人员证实敲除前三个基因可显著抑制乳腺癌细胞对内皮细胞的招募，证实它们参与了这一过程。但他们也证实敲除其中的任何一种基因均无法抑制癌细胞增殖。

在更深入的研究中，Tavazoie及同事证实这些基因组合表达的蛋白形成了两条独立的信号通路IGFBP2/IGF1/IGF1R和 GAS6/MERTK。通过这两条信号通路促使将内皮细胞招募到肿瘤病灶从而促进启动了乳腺癌转移和血管生成。

这些研究发现为开发出阻断乳腺癌发生转移的新型药物提供了有潜力的治疗靶点。