《Cell》新年特辑：昼夜节律

无论是植物，动物，还是细菌真菌，在生理或者分子机理作用方面都存在昼夜节律（circadian rhythms），但是要进行这一领域的研究并不容易，首先需要跨越模型系统，昼夜节律研究包含了核心生物钟蛋白和其调控因子之间的详细分子相互作用，维持多变环境中，一段持续时间内稳定的系统整体水平分析，还有对于不同的外部刺激，比如光线和营养，神经生物学，生理学的变化如何整合到对内部生物钟的影响，以及后续行为中的。

 

在新年的第一期Cell杂志中，就针对这些方面，以及过去的一些重要成果，编辑成专题：Circadian Rhythms，希望能帮助相关研究人员更全面的了解这一领域的研究进展。这一专辑包括四个方面：生物钟蛋白的分子机制、环境因素影响、生物钟介导的行为调控、系统整体水平分析。

 

生物钟蛋白的分子机制

 

在这一研究方向，Cell推荐了四篇文章，这里重点介绍的是由德克萨斯大学西南医学中心生理系华裔科学家：刘一教授完成的生物昼夜节律分子机理研究成果。

 

真核生物的昼夜节律调节器包含自动调整负调节反馈回路。然而，科学家们对转录后的RNA对昼夜调节的作用却知之甚少。

 

刘一研究组以脉孢菌为模型，发现负反馈回路，FRQ和来自FFC复合物的FRH共同抑制frq的转录。研究发现FFC结合在frq RNA是上，与外核体相互协调共同调控frq RNA的衰退。结果，当FRQ低水平时，frq RNA粗略的控制生物昼夜节律。如果frq RNA水平降低，RRP44被沉默会导致昼夜节律功能受损。

 

此外，研究发现rrp44是个节律控制基因，它的基因表达产物直接作用于WHITE COLLAR复合物，RRP44通过表达ccgs来控制节律。这些实验表明，FFC和外核体是组成转录后负调控反馈环路的组成部分。

 

环境因素影响

 

这篇推荐的题为“Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 Participates in the Phase Entrainment of Circadian Clocks to Feeding”的文章，主要介绍了研究人员在外界营养摄入对生物节律影响方面的新发现。

 

外周器官中的生物钟与细胞代谢紧密联系，但是其中具体的机制并不清楚。在这篇文章中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员发现多ADP-核糖聚合酶1参与了营养摄入时生物钟的阶段性调整，这将有助于科学家们了解外部刺激对生物钟的影响，以及生物钟的应答。

 

生物钟介导的行为调控

 

来自达特茅斯学院的研究人员发表了题为“A Role for Casein Kinase 2 in the Mechanism Underlying Circadian Temperature Compensation”的文章，解释了这样一个问题——当新陈代谢如此受温度影响的同时，为何24小时的节律不会随之改变。

 

研究人员追踪了一个关键的生物钟蛋白的作用，并绘制出了与之相关的上百个相互作用，清楚的补充了之前未知的生物钟相关的分子机理知识，因此登上了Cell引用数最多的前200名论文榜（09年数据）。

 

这项研究描述了细胞如何通过蛋白激酶CK2的磷酸化调控，确保在一系列温度变化过程中，使循环周期长度维持相同，这种现象称为温度补偿（temperature compensation），是节律特征中少数几个仍缺乏分子论述的其中一项常规特性。研究人员指出了CK2在温度补偿中的关键调控作用，他们在追踪二种不寻常的昼夜蛋白突变时，发现这些突变会影响补偿，从而确认了CK2的新功能。

 

研究组采用了一种新方法才操控基因组，从而证明CK2的浓度变化能通过生物钟蛋白FRQ的磷酸化，调控补偿形式。这是CK2蛋白独一无二的特性，其它生物钟相关蛋白并未发现有此特性。

 

系统整体水平分析

 

在系统水平上进行分析，2009年来自宾州大学医学院的研究人员完成的“A Genome-wide RNAi Screen for Modifiers of the Circadian Clock in Human Cells”这篇文章可谓具有代表性。

 

研究人员利用全基因组筛选，发现在控制生理周期长短的几百个基因中，减少任何一个基因的表达都会使生理周期发生重大的改变。这些生物钟相关的基因也参与到多种生物过程中，而且在胰岛素代谢，叶酸代谢以及细胞周期中，也有大量的生物钟相关基因，这表明这些过程与生物钟有密切的关系。

 

由于生物学过程可能对生物钟产生反馈调节，研究人员想到了某些观点。比如，细胞分裂过程需要大量的能量，但当能量需求不足条件下，细胞自身必然会暂缓该过程，暂缓也许是当机体生物钟面对资源短缺时，细胞进化的一种策略。”

 

研究人员认为，虽然这项实验表明，生物过程和个体细胞生物钟之间有一个反馈系统，但该试验是在培养条件下进行的，因此还需进一步实验证实这种生物反馈系统在生物体中也同样存在。