The scientist：癌细胞不死之谜（下）

《科学家》(The Scientist ）杂志网站在11月30日发表了一篇题为“Cancer’ Escape Routes”的新闻文章，综述了近年来科学家们发现肿瘤逃逸抗癌药物攻击的几种常用“策略”，以帮助我们了解这些癌细胞的“不死之谜”。

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3.选择性剪接

癌细胞获得耐药性的另一种途径就是改变它们的蛋白加工。40-80%的黑色素瘤患者都存在BRAF基因突变，促使癌细胞生长以及细胞分裂。去年，药物制造商Plexxicon证实一种靶向突变BRAF的药物Vemurafenib可显著延长有此突变的黑色素瘤患者的生命。

Vemurafenib对BRAF突变细胞具有显著效应的原因在于，在正常细胞中BRAF蛋白可配对形成二聚体，而突变的BRAF失去了二聚化的能力，维持单体状态。这种单体相比与配对的BRAF二聚体促进细胞分裂的效率要高几百倍。加州大学洛杉矶分校的皮肤病学家Roger Lo说，Vemurafenib可特异性抑制突变BRAF单体而靶向作用于肿瘤细胞，而对包含BRAF二聚体的正常细胞则无此效应。

然而人们发现在接受治疗18个月左右，许多患者开始对Vemurafenib产生耐受，肿瘤重新生长。为了了解耐药的原因，Solit及其同事对一些耐药性癌细胞系进行了研究，发现这些细胞生成了一种截短的BRAF变异体蛋白。产生这种截短的蛋白的原因并非是DNA的蛋白质编码区域出现了变异，而是基因的部分外显子区域缺失导致了选择性剪接而生成了截短蛋白。这种截短蛋白可相互结合形成二聚体，使细胞耐受Vemurafenib。相关研究论文发表在11月23日的《自然》（Nature）杂志上。

阻击耐药性细胞

在癌细胞采用一系列的策略来逃避药物治疗的同时，研究人员也在尽力寻找更有效的途径来针锋相对靶向这些细胞。例如在人类试验中，Munster研究小组发现在Tamoxifen治疗过程中加入某种化合物去除组蛋白标记即可使乳腺癌重新对药物恢复敏感。同样，在某项正在开展的II期试验中，研究人员正在检验Vemurafenib与另一种药物联合用药的效应。

目前对于癌症耐药的常规应对策略，主要是通过频繁的肿瘤组织活检已确定它们产生的遗传及表观遗传学改变，根据这些结果制定个体化治疗策略。然而随着基因测序的深入展开，我们越来越清楚地知道即使对个体患者，也不存在唯一的答案。

尽管研究人员期盼能寻找到癌症耐药的一些共同机制，以帮助发现一些解决的途径。然而由于癌症本身具有的异质性，研究人员要彻底攻克这一难题仍然任重道远。