Science子刊封面：新型定向蛋白质互作网络图谱

近日由德国马克斯•德尔布吕克分子医学中心（Max Delbrück Centrum for Molecular Medicine）的科学家领导的研究小组利用功能基因组及蛋白质组技术结合生物信息学方法成功构建了一个新型的定向蛋白质相互作用图谱，这对于解析细胞内蛋白质间相互关系以及相关信号传导机制具有极其重要的意义。这一研究成果发布在9月6日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。并作为封面文章推荐。

 
（图片显示的是EGFR-ERK/MAPK信号通路核心蛋白互作网络，图片来源：Science网站）

生命系统复杂性最重要的特征不仅在于其组成成分的复杂性，更在于各组成成分之间的关系，而在所有的这些关系中，蛋白质之间的相互作用在形成几乎所有生命系统、调控各种生理/病理进程中发挥至关重要的作用。近年来科学家们发展了许多高通量的实验方法，并以此发现、建立了越来越多的蛋白质相互作用网络。但是，现有的蛋白质相互作用网络只能反映蛋白质之间存在连接关系，而真实生命体系中大部分的蛋白质相互作用具有信号转导、转录激活/抑制等明显的信号流方向性。准确、高效、大规模预测蛋白质相互作用网络中相互作用的信号流方向、发现潜在的信号转导通路，为众多领域的生物科学工作者所期待，但一直是未能破解的世界性难题。

在这篇文章中，研究人员首先分析获得了来自京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ，KEGG）的473个人类全长开放阅读框（ORFs），然后利用酵母双杂交技术对这些ORF进行了检测，从而构建了一个基于Y2H的PPI蛋白质互作网络图谱，其中包含了2626种相互作用，涉及到1126个人类蛋白。通过重复检测，研究人员证实这个Y2H PPI蛋白质互作网络可帮助筛查出大约10-20%的蛋白质互作。

为了获得更广泛准确的分析数据，研究人员利用来自公共资源的PPI数据进一步对Y2H PPI蛋白质互作网络进行了扩展。基于朴素贝叶斯分类算法（naïve Bayesian classifier.）研究人员将来自10组实验数据的蛋白质相互作用与Y2H PPI图谱数据进行综合分析后成功构建出了第一个定向人类蛋白质相互作用 (HPPI2)网络图谱，其中涵盖了6339个蛋白，32,706种相互作用。

在接下来的研究中，科研人员利用HPPI2数据结合从一项大规模质谱鉴定蛋白质组学研究中获得时间分辨（time-resolved）蛋白质磷酸化作用数据对现代生物学中被研究得最为深入的表皮生长因子（EGF）——细胞外信号调节激酶（ERK ）传导通路进行了分析，从而揭示出了这一信号通路中28个核心组成元件与定向的直接相关蛋白及间接蛋白之间的动态信号传送网络结构，并从中推测出了18个新的EGF/ERK信号调控因子。在进一步的哺乳动物细胞实验中研究人员再次验证了这些结果。

新研究为科学家们提供了重要的蛋白定向相互作用数据，推动更深入地了解细胞内信号传导及相关疾病机制。