蛋白质的“质量控制”机制

  近日斯克里普斯研究所的科学家研究证实细胞可通过“质量控制”机制减少蛋白质合成错误所致的毒性作用。这一发现将有助于研究人员更好地了解神经变性疾病发病原因。研究论文在线刊登在《自然》（Nature）杂志上。

    斯克里普斯研究所助理教授，该研究的发起人Claudio Joazeiro说：“这是个令人兴奋的发现，因为它不仅揭示了与生理和疾病相关的过程，同时开启了新生物学的序幕。”

    蛋白质是生命的物质基础，没有蛋白质就没有生命。因此，它是与生命及与各种形式的生命活动紧密联系在一起的物质。机体中的每一个细胞和所有重要组成部分都有蛋白质参与。生物体的遗传信息通常是通过DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质（即所谓的“中心法则”）。信使核糖核酸(mRNA)的密码子决定了蛋白质氨基酸种类和排列顺序的特异性以及翻译的起始和终止。核糖体则按照特异的顺序对mRNA上的密码子进行翻译合成特异的蛋白质。

    当蛋白质合成发生错误时，机体会启动各种质量控制机制清除错误蛋白质。而一旦错误蛋白质逃逸机体的这些监督机制，它们就会在机体内形成“聚集物”并对某些神经元产生毒性从而导致神经病症例如阿尔兹海默病和帕金森氏病的产生。

    mRNA的终止密码子是蛋白质合成过程中的一个必需元件。在蛋白质翻译过程中核糖体识别mRNA序列末端的终止密码子信号从而停止蛋白质合成，同时大量因子被招募促使蛋白质释放进入细胞质发挥生物学功能。当mRNA发生终止密码子缺失时，核糖体就成为了一个无法“刹车”的自动加工工厂，不能终止蛋白质的合成。
 
    “缺陷mRNA会被翻译成错误的蛋白质，”Joazeiro说：“几乎所有的生物体无论是细菌还是真核生物都存在一些机制可靶向和破坏这些由于非终止信使RNA产生的非终止蛋白质。”

    在过去的15年，科学家们通过实验证实细菌中的标记物tmRNA /ssrA可靶向并破坏这些错误非终止蛋白质。但是研究人员对于真核生物鉴别和终止这些错误的机制却仍然不清楚。

    科学家们曾试图在真核生物中寻找与细菌tmRNA相似的分子却未取得任何进展。近日oazeiro和博士后同事Mario Bengtson通过不同的途径发现了这个机制。

    这项由Joazeiro实验室与加州大学圣地亚哥分校的Steve Kay实验室协作完成的研究揭示了真核细胞检测及破坏“非终止”蛋白质的机制。研究人员发现一类存在Listerin分子突变的小鼠发生了神经退行性病变，进而他们怀疑Listerin有可能在非终止蛋白质降解中发挥重要作用。

    Joazeiro 和 Bengtson选择了啤酒酵母（S. cerevisiae）作为实验的模式生物。酵母具有许多与其他真核生物例如小鼠和人相同的细胞特性，但其操作相对简单，且生命周期较短，有利于研究人员更快地获取结果。

    研究人员发现缺失Listerin的细胞（在酵母中称为Ltn1）无法清除非终止蛋白质从而发生细胞死亡。然而在非终止蛋白质降解中发挥关键环节作用的Ltn1与tmRNA/ssrA看起来并无相似之处。

    在揭示Ltn1功能的同时，科学家们发现了它发挥作用的机制，Joazeiro 和Bengtson证实Ltn1可与核糖体结合，并用泛素分子标记新合成的非终止蛋白质。

    Joazeiro说：“ tmRNA分子在细菌中高度保守， Listerin亦保守存在于真核生物中，看起来 tmRNA 和Listerin在大部分生物体监视错误蛋白质过程中发挥关键作用。”

    研究人员认为虽然他们已取得重要的发现，但目前仍有大量问题亟待他们解决。例如小鼠和人类这一机制的相似程度？Listerin缺陷是否同样会导致突变小鼠出现蛋白质质量控制失常从而生成神经退行病变？人类神经变性疾病是否是由Listerin突变引起？Joazeiro实验室将继续对此开展研究。