解析乳腺癌
日期：2011-07-05 08:09:47
1.Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)
来自解放军军事医学科学院国家生物医学分析中心，解放军总医院等处的研究人员发现炎症调控CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入了CUEDC2诱发耐药的全新机制，这对于指导临床治疗具有重要意义。这一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在线版上，引起了多方关注，中央也进行了重点报道，称这一研究将解决长期困扰乳腺癌患者的耐药性问题。
据报道，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。
由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。
针对这一世界性难题，张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立授带领的课题组通力合作，充分利用中国丰富的临床病例资源，开展医学研究，从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的机制，阐释了相关的信号转导及其调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。
2. Activation of Multiple Proto-oncogenic Tyrosine Kinases in Breast Cancer via Loss of the PTPN12 Phosphatase
来自美国哈佛大学医学院，哈尔滨医科大学的研究人员利用目前国际上前沿的定量磷酸化蛋白组学技术研究发现了一种乳腺癌新型抑癌基因，这对于三阴型乳腺癌靶向治疗具有重要的意义。这一研究成果公布在Cell杂志上。
PTPN12是哈佛医学院Elledge实验室用shRNA文库技术筛选肿瘤细胞转化因子时发现的一个阳性蛋白分子。研究发现，PTPN12表达水平降低会引起正常细胞恶性生长，过量表达则可对恶性细胞生长有一定抑制效果。通过对PTPN12蛋白功能域结构分析，专家定性它是一个络氨酸去磷酸化酶。
为进一步揭示PTPN12的抑癌机制，研究人员用目前国际上前沿的定量磷酸化蛋白组学技术研究发现，在PTPN12表达受到抑制时，乳腺癌的促癌基因EGFR受体家族的络氨酸磷酸化显著增强。而EGFR受体家族正是经过一系列络氨酸磷酸化而被激活，从而产生促细胞癌变效应。周春水的研究提示EGFR等促癌基因是PTPN12的体内作用靶点蛋白分子，成功地锁定了PTPN12是一种新型抑癌基因。
哈佛医学院的研究人员经过进一步研究发现，PTPN12在多种三阴型乳腺癌细胞系有功能缺失性基因突变。在60%的临床三阴型乳腺癌患者标本病理切片中，PTPN12蛋白表达低下。这些临床病例研究结果进一步支持PTPN12在三阴型乳腺癌的发生进展过程中占有重要地位。
3.CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3
来自中山大学、广州医学院、中国科学技术大学及美国哈佛医学院等处的研究人员在新研究中证实肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）分泌的趋化因子CCL18在乳腺癌细胞的侵袭与转移中起着重要的促进作用，CCL18高水平表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关。这一研究成果于4月12日在线发布在著名生物学杂志《细胞》（Cell）旗下的子刊《癌细胞》（Cancer cell）上。
由多种良性基质细胞组成的肿瘤微环境在肿瘤的进展与转移中发挥着关键性的作用。TAMs是其中最重要的一类迁移相关细胞。来自临床与流行病学研究的大量数据表明TAM的密度与包括乳腺癌在内的几种癌症不良预后密切相关。尽管在过去的研究中科学家们证实EGF、VEGF和MMP7/9等因子在TAM推动的肿瘤发展中起重要作用，然而这些因子主要是由癌细胞自身分泌产生。目前对于TAMs分泌的细胞因子表达谱以及在肿瘤进展中的关键作用还不是很清楚。
在这篇文章中，研究人员首先从六名乳腺浸润性导管癌患者处获得了肿瘤相关性巨噬细胞和外周血单核细胞（PBM）样品。利用qRT-PCR方法对M2巨噬细胞相关的细胞因子进行了筛查，发现在TAMs中趋化因子CCL18呈高水平表达。进而研究人员在另一组33名侵袭性乳腺癌患者的样品中利用qRT-PCR、Western blotting、免疫组化的方法检测获得了一致的结果。研究人员还证实血液与乳腺癌间质中CCL18的高水平表达与乳腺癌细胞转移及患者的不良预后密切相关。乳腺TAM通过分泌CCL18启动整合素聚集，增强癌细胞与细胞外基质粘附从而推动癌细胞侵袭。在进一步的试验中，研究人员证实PITPNM3作为功能性受体在CCL18促进癌细胞转移中发挥关键性的作用，抑制PITPNM3可终止CCL18介导的肿瘤侵袭和转移。
新研究结果表明CCL18是推动乳腺癌转移的重要作用因子，CCL18-PITPNM3相互作用在启动细胞内钙信号，促使乳腺癌细胞侵袭中发挥关键性的作用。
4.Breast Cancer Methylomes Establish an Epigenomic Foundation for Metastasis
来自美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心等处的研究人员通过分析乳腺癌中的DNA甲基化的表观遗传改变，发现这些甲基化的模式实际上控制着肿瘤的扩散，这凸显了该种疾病的一种可能的根本原因。这有助于研发帮助确定癌症是否具有复发或扩散风险的新方法。这一研究成果公布在《Science-Translational Medicine》杂志上。
研究人员对显示了不同肿瘤转移行为的乳腺癌的基因组范围内的甲基化概况进行了分析；在这些乳腺癌中，有些具有良性肿瘤的特征，而另外有些则会快速地生长及扩散。并且通过进一步实验，研究人员在整个基因组的层面上来观察到了肿瘤的甲基化模式是什么样的，以及它们是如何支配着不同的乳腺癌的转移能力的。
除此之外，研究人员还发现了乳腺癌的2种主要的亚组，其中一个亚组具有高度的甲基化，另外一个亚组则有着低度的甲基化。这些模式控制着在肿瘤的转移中起着重要作用的基因的表达。这些研究数据表明，在这些肿瘤中，一种根本性的表观基因组过程出了差错，而这可能促成许多不同类型的乳腺癌的发展。
这些甲基化的模式控制着肿瘤的扩散，这可能是了乳腺癌的一种可能的根本原因。这些发现为研发一种新的可用在临床测试患者未来发生肿瘤转移风险大小的基因检测方法创造了条件，可能可以成为帮助确定癌症复发或扩散风险的强有力的新型工具。
5. Giamas, G. et al. Kinome screening for regulators of the estrogen receptor identifies LMTK3 as a new therapeutic target in breast cancer. Nature Med. 17, 715–719
英国研究人员日前宣布发现一个有助治疗乳腺癌的新靶点。动物实验显示，如能影响这个靶点，可以增强现有药物的作用，使肿瘤显著缩小。
英国帝国理工学院的贾斯廷•斯特宾教授等人在新一期英国学术期刊《自然—医学》上报告说，目前常用他莫西芬等药物来治疗乳腺癌，但许多病人的肿瘤逐渐出现耐药反应。本次研究发现，一种名为LMTK3的蛋白质在这种耐药性中发挥了重要作用。研究人员利用基因手段使实验鼠不能产生这种蛋白质，结果在治疗它们所患的乳腺癌时，药物的作用增强，使肿瘤显著缩小。
研究人员还检测了一些人类乳腺癌患者体内的这种蛋白质水平。结果发现，对于肿瘤内蛋白质LMTK3水平较高的患者，某些常规药物的疗效较弱，患者寿命更短。而因天然基因变异导致这种蛋白质水平较低的患者，往往能够活得更久。
斯特宾说，他和同事正在寻找能有效控制这种蛋白质水平的药物，估计可在5到10年内开发出安全用于人类的相关药物。
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