腭裂的关键调控分子确定

腭裂是一种常见的先天性疾病，新生儿发病率高达1/2500，在患病个体及其家庭中有着相当高的发病率。腭裂的病因很复杂，与遗传和环境因素相关。转录因子编码基因p63以及干扰素调控因子6（IRF6）的突变曾被分别鉴定出，作为腭裂的原因。

IRF6基因编码了一种转录因子，它的特点为高度保守的DNA结合结构域以及不那么保守的蛋白互作结构域。IRF6的突变引起了范德伍兹综合征（VWS）和腘翼综合征（PPS）。这些均为常染色体显性遗传病，特征为不同程度的唇裂、腭裂、下唇瘘，牙齿，外胚层和生殖器畸形。

p63基因使用2个不同的转录起始点和选择性剪接，编码了至少6个蛋白变体。所有异构体都包含了DNA结合和异构化结构域，但是它们激活或抑制目标基因的能力有所不同。

尽管IRF6和p63在口面发育中的作用确定，但对它们参与的分子通路还知之甚少。在本研究中，研究人员使用小鼠模型和来自腭裂患者的人原代角化细胞，以证明IRF6和p63在次生腭发展过程中上位互作。同时携带p63的杂合缺失以及Irf6敲入突变R84C（它会导致人的腭裂）的小鼠表现出外胚层发育异常，并导致腭裂。

为了解析这种遗传互作的机制，研究人员使用了染色质免疫沉淀（ChIP）结合深度测序分析（ChIP-seq），发现IRF6是p63的一个直接目标基因，p63通过一个增强子元件反式激活了IRF6；此元件的基因变异与唇裂的易感性增高有关。测序分析是在ILLumina的测序平台上开展的。

至此，研究人员确定p63为腭发展过程中的一个关键调控分子，并提出了一种机制，说明p63和IRF6在人和小鼠的口面发育中的协同作用。今后还需要进一步研究来说明这些基因如何被调控，并鉴定它们各自或共有的目标，这些工作有可能发掘出更多与腭裂相关的候选分子。