klotho蛋白：新颖的内分泌型成纤维细胞生长因子辅助因子

成纤维细胞生长因子(FGF)超家族包括22种分泌蛋白成员，它们都参与硫酸乙酰肝素(HS)依赖性的信号传导，这些信号传导都通过一组四种FGF受体及其剪接体来实现的。FGF除一个亚家族之外均与肝素(heparan)和HS高亲和性结合，所以在其分泌毗邻区起到旁分泌作用。只有FGF-19亚家族，包括FGF-21、FGF-23、and FGF-19(人类)或FGF-15(小鼠中FGF-19相当物)，以内分泌的方式发挥作用1。虽然它们仍然依赖于HS信号，但与HS低亲和性结合，因而能够比其它的FGF更自由地循环。因为FGF和它们的受体是广泛存在的，所以有关它们的组织特异性至今仍然是一个谜。然而，最近的研究提供了一种可能的解释。每个FGF-19家庭成员需要一个来自klotho家族跨膜蛋白的辅助因子。klotho蛋白能把与其作用的FGF受体有效地转变为FGF-19成员的特异性受体1–3.

klotho蛋白似乎协同HS和FGF受体复合体及FGF-19家族成员为这些相互作用提供组织特异性1。举例来说，摄食后肠上皮细胞产生FGF-19，但其在肝脏中klotho β和FGF R4表达时才具有活性。在那里通过完成反馈回路下调在胆汁酸的合成途径中的两个关键基因--胆固醇7 α-羟化酶(Cyp7a1)和甾醇12α-羟化酶(Cyp8b1)3-5。同样，FGF-23在骨骼中产生，而在表达klotho和FGF R1c的肾细胞里起作用。这种相互作用，使FGF-23对1α-羟化酶起负调节作用，而1α-羟化酶是合成1,25(OH)2D3(维生素D)的限速酶，从而影响钙和磷酸化稳态2-6。尽管FGF-21和klotho-β都在肝脏中表达，但只有klotho-β与FGF R1c同时在脂肪组织表达时才赋予FGF-21活性。在脂肪细胞，FGF-21可提高葡萄糖转运蛋白转运体的产生，促进脂肪分解和葡萄糖在空腹状态时的重吸收3,7。

klotho蛋白对能量代谢与衰老的作用令人兴奋但仍悬而未解。klotho蛋白表达紊乱能产生早衰样综合征，klotho(克洛索)取之希腊女神的名字，她是三命运之神之一，纺制生命之线8。klotho缺陷小鼠的衰老症状可通过恢复全身维生素D活性的负调控，得以部分改善，但这种机制尚不明了 。限制热量的摄入可延长寿命，在限食过程中，klothoβ作为辅助因子介导FGF-21对代谢改变的关键作用，从而参与对加衰老的控制9。无论与FGF-19家族成员有关与否，Klotho也参与了在其它抗衰老的活动。它下调胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)信号，增加血管内皮细胞的抗氧化应激作用，这两点都可能有助于延寿10，11。最近，klotho已被确认为Wnt拮抗剂，可能限制Wnt信号介导的细胞衰老12。这些功能似乎涉及经蛋白裂解而产生的可溶性klotho蛋白与其受体的相互作用，然而Klotho受体仍有待进一步确定10–12。

Klotho家族成员能提高FGF-19家族成员与其受体/硫酸乙酰肝素结合的亲和性。不同Klotho成员和FGF受体的组合以及在不同组织的有限表达导致了FGF活性的组织特异性。