Nature发现哺乳动物衰老有关新信号

近日怀特黑德研究所（Whitehead Institute）的研究人员在一项新研究中证实了mTORC1细胞信号通路的过度激活与酮生成减少之间的联系。研究论文发表在12月23日的《自然》（Nature）杂志上。

    “酮生成减少被视为是小鼠衰老的一个明确的生理性状。我们的研究第一次证实了mTORC1信号可影响哺乳动物的衰老，”怀特黑德研究所研究人员David Sabatini说道：“新研究发现为我们提供了一个深入详细研究衰老相关过程的重要分子框架。”

    在新研究中Sabatini实验室的研究人员将研究焦点集中到了一个重要细胞信号通路——mTORC1信号通路上。过去的研究证实多种生长因子和营养因子可通过mTORC1信号途径参与调控细胞生长。当mTORC1信号受到抑制时，许多的动物包括蠕虫、果蝇和小鼠都倾向于更长寿。虽然寿命延长表明 mTORC1参与了衰老过程，然而研究人员却无法确定mTORC1在整个过程中的确切作用。

    目前对于衰老明确定义的性状之一就是机体生酮作用的改变。当生物体处于睡眠状态或低碳水化合物摄入时期时，肝脏可将脂肪酸转化为酮。酮是禁食过程中机体器官重要的能量来源，尤其是对于心脏和大脑。随着动物的年龄增大，它们应对禁食生成酮的能力会逐渐减弱。目前对于导致这一现象的原因尚不明确。

    为了确定mTORC1是否参与调控了小鼠的生酮作用，论文的第一作者、Sabatini实验室的前研究生Shomit Sengupta研究了禁食小鼠肝脏中mTORC1信号过度激活产生的影响。Shomit Sengupta发现尽管大部分的血液和肝脏代谢产物水平没有显著改变，酮的水平却明显下降了。

    在确定mTORC1信号激活可抑制生酮作用后，Sengupta进一步试图找到mTORC1发挥作用的具体机制。当Sengupta尝试刺激肝脏生酮作用的激活子过氧化物酶体增生物激活受体α（PPAR-α）时，发现酮的水平没有升高，这清楚地表明mTORC1抑制了PPAR-α的作用。

    “我们现在确定mTORC1是生酮作用的一个主要调控因子，”Sengupta说：“PPAR-α或许只是mTORC1许多作用因子之一，这一点目前我们还无法去确定。但是我们能够肯定的是mTORC1能够充分地抑制PPAR-α和生酮作用。”

    在接下来的实验中Sengupta进一步研究了mTORC1与年龄相关性生酮作用下降之间的联系。如果mTORC1激活是衰老过程中酮水平下降的主要因素，那么在年级较大的小鼠中启动mTORC1理论上不会影响已经很低的酮水平。Sengupta比较了禁食时年老和年轻小鼠的酮生成水平。 Sengupta发现在禁食过程中启动mTORC1信号可导致年轻小鼠的酮生成减少，而老年小鼠则仍然维持着相同的较低的酮水平。然后Sengupta又尝试在年轻小鼠中关闭mTORC1信号，发现随着年龄增大mTORC1信号抑制小鼠不会发生酮生成下降，它们的生酮水平与年轻小鼠相似，表明抑制 mTORC1信号可阻断年龄诱导的酮生成下降。

    “我们现在知道了mTORC1在衰老过程中的作用，下一步重要的是进一步哪些上游因子参与了这一调控机制，”Sabatini说。