Nature发现穿孔素结构及作用机制

穿孔素（perforin）是机体内具有细胞毒作用的效应分子，储存在细胞毒性T细胞和NK细胞胞质颗粒中，两种效应细胞与靶细胞接触而激发颗粒胞吐，所释放的穿孔素通过聚合作用而在靶细胞表面形成小孔，从而介导杀伤作用。

    最近墨尔本和伦敦的科研人员组成的一个研究小组发现了穿孔素蛋白在靶细胞表面形成小孔并杀伤机体内异常细胞的机制。新研究发现发表在《自然》（Nature）杂志上。

    “穿孔素是我们身体内杀伤清除异常细胞的重要武器，”研究的负责人、澳大利亚莫纳什大学（Monash University）的James Whisstock教授说道：“当细胞受到病毒侵袭或转化为癌细胞时，效应细胞与靶细胞接触，通过穿孔素在靶细胞膜上形成活性孔道，并向靶细胞内释放颗粒酶，诱导靶细胞裂解死亡。没有穿孔素我们的免疫系统将无法破坏异常的细胞。现在我们知道了穿孔素的作用机制，通过它我们能够更好地治疗癌症、疟疾和糖尿病。”

    110年前诺贝尔奖获得者Jules Bordet第一次发现了人体免疫细胞能够在靶细胞表面形成小孔，然而长期以来科学家们对其具体机制却不清楚。

    来自莫纳什大学、澳大利亚墨尔本皮特•马克卡伦癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）及伦敦大学伯克贝克学院（ Birkbeck College ）的研究人员共同合作历时十年揭示了穿孔素的分子结构和功能。

    借助澳大利亚的同步加速器以及伯克贝克学院的电子显微镜，研究人员揭示了穿孔素的分子结构。通过电子显微镜技术在人工细胞膜上重建穿孔素形成的小孔并结合穿孔素分子结构分析，研究人员发现了穿孔素在靶细胞膜上聚集形成跨膜通道的机制。

    新研究证实穿孔素分子中有一些重要的成分与某些细菌例如炭疽、李斯特菌属和链球菌属的毒素非常相似。“我们猜想这种分子结构已存在了接近20亿年，”皮特•马克卡伦癌症中心癌症免疫学计划的负责人Joe Trapani教授说。

   “在这项研究工作中同步加速器发挥了重要的作用，”Whisstock说：“没有这个高效力的设备我们根本无法开展这项研究。”

    Trapani说：“穿孔素是机体免疫系统杀伤异常细胞的一个有力的武器。当穿孔素分子不能正常发挥功能时，机体将无法对抗感染细胞。来自小鼠的研究证实当机体发生穿孔素缺陷时，会导致特异性的恶性肿瘤——白血病。此外穿孔素还是在自身免疫疾病例如早发性糖尿病或骨髓移植组织排斥反应中错误识别清除细胞的罪魁祸首。”

    目前研究人员正在致力寻找新的方法以推动穿孔素研究用于对癌症以及一些急性病如脑型疟的治疗。此外他们还获得了来自维康信托基金100万美元的资金资助用于开发有潜力的穿孔素抑制剂抑制组织免疫排斥反应。