生化所PI最新PNAS文章解析信号通路新发现

来自上海生科院生化与细胞所的研究人员发现了视黄酸调控BMP信号通路的分子机制和生物学功能，从而揭示了视黄酸（RA）调控BMP信号通路活性的分子机制，及其在神经管发育过程中的调节作用。这一研究成果公布在国际重要学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是生化与细胞所景乃禾研究员，其早年毕业于南京大学，曾以访问学者身份赴日本理化学研究所进行合作研究。现任中国生物化学与分子生物学学会副理事长兼秘书长，《生理学报》、《J. Mol. Cell Biol.》编委等职务。主要研究方向是干细胞与神经发育。

BMP信号是调控胚胎发育的重要信号通路之一，该信号途径的异常会导致胚胎发育的紊乱或癌症的发生，因此对BMP信号的调节具有重要的生物学意义。已有的研究表明，形态生成素FGF和Wnt都可以调节BMP信号活性，并且这种不同信号通路间的整合对早期胚胎的体轴形成非常重要。在中枢神经系统的发育过程中，BMP信号也发挥重要作用，但在此过程中BMP通路是否也与其他信号途径发生整合并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现RA通过其核内受体RAR上调Gadd45家族成员的表达，而Gadd45随后活化MAPK通路，进而促进磷酸化Smad1与其E3泛素化连接酶的结合，导致磷酸化的Smad1蛋白降解，抑制BMP信号通路的活性。进一步的研究发现，RA通过相似的分子机制在鸡胚神经管内调控BMP信号途径的活性，以此调节鸡胚神经管背腹轴的模式形成。

该研究首次发现了RA与BMP信号通路之间的调控机制，并揭示了这两条重要信号途径间整合的生物学意义，增强了人们对胚胎发育过程中，各种形态生成素之间相互整合以调节胚胎模式化进程的理解。

小鼠胚胎干细胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）是用于研究哺乳动物早期胚胎发育很好的体外模型。胚胎干细胞的分化调控机制研究是当前干细胞研究的热点领域之一。但小鼠胚胎干细胞的体外神经诱导是否可以很好模拟体内胚胎发育过程并不清楚。BMP信号通路在小鼠胚胎早期神经诱导过程以及小鼠胚胎干细胞的神经分化中都发挥了重要的功能。

景乃禾研究组在BMP信号通路研究方面获得了许多重要成果，今年5月在《Development》上发文，发现在小鼠胚胎干细胞神经诱导的过程中有一个对BMP抑制敏感的时间段，从而揭示了BMP信号通路在小鼠胚胎干细胞神经分化不同阶段的功能。

研究人员发现在小鼠胚胎干细胞神经诱导的过程中有一个对BMP抑制敏感的时间段。该时期的细胞对应于小鼠早期胚胎的上胚层细胞，并可通过体外培养得到上胚层干细胞。这些来源于体外培养的上胚层干细胞（ESC derived EpiSCs, ESD-EpiSCs）与来源于体内的上胚层干细胞，在基因表达、分化潜能等各方面都很相似。基于这种ESD-EpiSCs，可以将小鼠胚胎干细胞神经诱导过程分为两个阶段：从ESCs到ESD-EpiSCs阶段，以及从ESD-EpiSCs到神经干细胞阶段。进一步的研究发现，BMP信号在小鼠胚胎干细胞神经诱导的两个阶段有不同的功能：它在前一个阶段通过抑制FGF/ERK信号通路以及上调Id基因抑制了ESCs分化为EpiSCs，而在后一个阶段则通过Id等基因促进ESD-EpiSCs向非神经组织分化。