研究发现调控生物钟与糖异生的关键蛋白

加州大学圣地亚哥分校的生物科学系主任Steve Kay说：“我们知道糖尿病和肥胖症小鼠常常伴有生物钟紊乱。研究揭示生理节律与身体持续的糖生成可相互影响。近日我们发现了一种生物钟蛋白cryptochrome可以一种特异的方式调控激素，影响肝脏的糖生成。

    “我们过去认为在禁食或摄食过程中身体的新陈代谢主要是受胰腺分泌的激素调控。新研究显示生物钟可影响激素对新陈代谢的调控，”美国加州萨克生物研究学院克莱顿基金会肽生物学实验室的教授Marc Montminy说：“研究揭示了生物钟紊乱与糖尿病发病和胰岛素耐受风险增高相关联的机制。”

    科学家们最初发现Cryptochrome是一种调控植物生物钟的关键蛋白，后来又证实在果蝇和哺乳动物中具有相同的功能。近日新研究揭示Cryptochrome还具有调控肝糖合成的作用。该研究由加州大学圣地亚哥分校诺华研究基金会基因组学研究所、孟菲斯大学、中科院上海分院的科学家和Salk研究小组共同协作完成。

    “这是一个令人难以置信的惊喜发现，没有人曾预料到cryptochrome有新功能，”加州大学圣地亚哥分校Kay实验室的研究人员、论文的第一作者Eric Zhang说道：“一直以来科学家们都认为cryptochrome是一种可调控生物节律的核蛋白。我们的研究证实cryptochrome在细胞核外同样可发挥作用。”

    科学家们发现cryptochrome 可调控哺乳动物细胞的糖异生作用。糖异生是将非糖物质转换成糖为人体大脑、器官及细胞功能提供能量的过程。当我们处于清醒状态或进食的时候，充足的葡萄糖进入血循环。当我们处于睡眠状态或禁食时，肝脏中的糖原转化为葡萄糖维持身体的葡萄糖水平。

    Kay 说：“这就是我们的能量代谢与我们的昼间活动保持一致的机制。Cryptochrome在能量代谢与日间活动和摄食水平之间发挥协调作用，Cryptochrome异常将引起生物钟紊乱并导致糖尿病发生。假设事实确实如此，我们能否通过改善生物钟来治疗糖尿病？这或许是一条治疗糖尿病的新途径。”

    在新研究中科学家们发现这种方法具有可行性。“我们的实验证实调节小鼠肝脏cryptochrome的水平确实对糖尿病动物有益，”Kay说。

    此外研究人员还研究了环磷腺苷（cyclic AMP）信号分子与生物钟的相互作用。Kay 说：“研究发现环磷腺苷信号与生理节律调控之间确实存在联系，但是它们是如何联系起来的呢？”

    Eric Zhang和他的同事通过一系列的实验证实环磷腺苷下游Creb蛋白在小鼠肝脏中有节律地升高降低。进而科学家们发现cryptochrome可调控肝脏Creb的生成。

    科学家们发现在禁食和胰岛素耐受的小鼠中cryptochrome可通过调控环磷酸苷的生成影响肝脏中Creb的活性，进而调控胰高血糖素影响肝脏的糖异生。通过这种方式将肝脏糖合成与我们每天的进食、睡眠和禁食活动联系起来。

    科学家们认为这一发现将推动对cryptochrome核外功能的研究。

    “生物钟也许能够影响高血糖素之外的其他的激素，并对新陈代谢产生影响，”Kay说。

    研究发现轮班工作和慢性时差综合症引起的生物钟紊乱与某些癌症和糖尿病发病相关。科学家们计划下一步在继续开展对cryptochrome的研究的同时，进而对能够促进或减少生物钟蛋白活性的化合物开展筛查研究。