上海交大教授《Nature》解析肠道菌群与慢性病

来自上海交通大学生命科学技术学院的赵立平教授在Nature杂志上发表了NEWS and VIEWS栏目文章，针对《Nature》和《Science》杂志最近发表的有关人体元基因组的论文，赵教授评价了这些论文在理解肠道菌群与慢性病的关系的意义。文章指出，下一阶段人体元基因组学研究的重点应该是关注营养如何改变菌群从而导致慢性病的发生。

赵立平教授现任上海系统生物医学研究中心副主任，上海交通大学生命科学技术学院副院长等，他曾在国内最早系统开展微生物分子生态学研究，在复杂微生物群落结构分析技术和统计计算方法等方面做了很多创新性工作。对广泛使用的PCR-DGGE技术做了重要改进，成为国际上使用该技术研究微生物生态学的先进实验室之一。

3月4日出版的Nature杂志的封面发表了由欧盟资助的“人体肠道元基因组计划”（MetaHIT）的初步成果，研究指出人类肠道中的菌群可能拥有几百万个基因，细菌整体拥有的基因组远远多于人类自身，肠道系统可被视作人类的“第二基因组”。科学家对这些基因进行了详细分析，相关结果将有助于肠道疾病的研究和治疗。

人体除受自身基因的调控外，还受到大量的共生细菌的影响。这些细菌大部分寄生在人的肠道中，通称为肠道菌群，在学术界常被称作“人体肠道元基因组”。

赵立平教授在题为“Genomics: The tale of our other genome”的文章中指出，在人体中，人的细胞数量仅占细胞总量的10%，而共生微生物的细胞所占比例高达90%。共生细菌大部分生活在肠道里，有大约1.5千克。这些细菌在生长活动中产生的代谢物可以进入人的血液，影响人的健康。有益菌可以产生消炎、镇痛、抗氧化的物质，还可以合成维生素、氨基酸、丁酸盐等营养成份，对人体有滋养和保护作用。有害菌则可以产生神经毒素、致癌物质和游离抗原，进入血液后能够引起儿童自闭症、老年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠心病、甚至癌症等各种慢性病。

因此，结构失调的肠道菌群可能是诱发慢性病的重要因素，这个观点叫“慢性病的肠源性学说”。该学说由赵立平教授提出并发表在近期出版的《生物技术杂志》（Journal of Biotechnology）上。

人体内其实有两个基因组在影响人的健康，一个是先天遗传来的人的基因组，带有约2万多个基因，另一个是后天进入人体但终身与人相伴的所有共生微生物构成的“微生物组”，带有至少上百万个基因，相当于人的第二个基因组。第二基因组的基因容量是第一基因组的至少100倍，可见其对人体健康的作用和影响是不可忽视的。

赵教授研究组的工作表明，饮食是影响肠道菌群组成的最重要因素，不同的饮食结构，可以形成不同的菌群结构。无基因缺陷的动物，食用高脂食物后就可以患肥胖症和早期糖尿病，这是因为，长期食用高脂肪、低纤维的食物，可以造成肠道菌群结构失调，增加进入血液的毒素的量，诱发慢性炎症，从而导致肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病的发生。这个工作成果发表在近期出版的《国际微生物生态学会会刊》（The ISME Journal）上。

为了更深入地理解肠道菌群与健康的关系，找到与慢性病直接相关的细菌，需要对肠道菌群携带的基因进行精细的测序。通过与菌群的代表性菌株的参考基因组序列进行对比，可以快速而准确地知道哪个片段来自哪个细菌，也可以知道其可能的功能。5月21日出版的《科学》杂志，报道了178个来自人体的共生细菌的基因组的序列，成果来自美国国立卫生研究院（NIH）的人体微生物组路线图计划资助的项目。这个工作，为人体微生物组的参考基因组制定了统一的标准，而且所有数据都对公众是开放的。

由于很多肠道菌是不能分离培养的，很难获得它们的参考基因组。赵教授在文章中提出，依托上海交通大学“系统生物医学科技创新平台”建立的“功能元基因组”技术为解决这个问题提供了途径。他们与帝国理工医学院等单位合作，建立了通过测定尿液代谢物的组成变化和肠道菌群结构变化的关系，来判断哪一种细菌可能影响人体的哪一部分代谢的方法，就有可能将具有重要功能的细菌鉴定出来。然后再设法通过单细胞分离和全基因组扩增获得其参考基因组序列。整个过程不需要分离培养细菌，可以突破培养技术的瓶颈，获得更多重要细菌的参考基因组序列。

在《自然》评论中，赵立平教授以我国自主创新建立的“人体系统生物学”作为技术框架，以“慢性病的肠源性学说”为理论框架，对目前的国际人类元基因组研究进展做了评述。在最后，赵立平教授呼吁国际学术界开展多学科交叉研究，特别是基因组专家与微生物专家要密切合作，力求在慢性病的病因学和早期预防技术研究方面取得实质性突破，以遏制慢性病在全球的蔓延趋势。