Nature癌症新研究驳斥之前观点：常见的环状DNA不可忽视

 美国Ludwig癌症研究所的一项最新研究揭示癌细胞中编码癌症基因的环状DNA短片段要比之前所认为的更常见，并且可能在产生细胞多样性方面扮演了重要角色，导致了晚期癌症如此难以治疗。这项研究将会改变科学家们对肿瘤进化方式的理解，从而有助于研发预防和治疗许多恶性肿瘤的新方法。

这一研究成果公布在2月8日的Nature杂志上，研究人员分析了来自17种不同类型癌症的细胞，分析其中的染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA），这种DNA是指与染色体无关的DNA。研究人员发现在将近一半的所有肿瘤中ecDNA都出现了，这种DNA能编码多个拷贝的癌症驱动基因。同时研究还指出ecDNA比较于癌细胞中染色体上的相同基因，更加能促进癌细胞的生长，多样性和耐药性。

文章通讯作者Paul Mischel表示，“我们已经发现了一些关于癌症如何多样化和进化的基础信息，这是关于癌症基因如何出现问题的重要思考途径。”

在这篇文章中，Mischel等人也介绍了他们如何整合几种不同的技术，包括基因组学，生物信息学和经典细胞遗传学，用以检测，量化和分析ecDNA。他们在40%的癌细胞系中都发现ecDNA，但在正常细胞中却非常少。并且在仔细研究患者来源的脑肿瘤模型时，他们发现这些样品将近90%携带ecDNA。

由此研究人员指出，癌症促进基因或癌基因更可能出现在ecDNA上而不是染色体上。之后他们又对这些发现进行定量建模，通过来自患者的肿瘤样品进行实验来验证其模型的预测。结果表明，当ecDNA上而不是染色体上的癌基因扩增时，肿瘤更加多样化或者说异质性，前者能帮助癌细胞更快速地获取和维持高水平的促癌基因。

当癌细胞分裂时，ecDNA与染色体不同，会随机地分裂成子细胞。因此肿瘤中任何细胞的细胞核中可能没有ecDNA，这种DNA会被挤压到一边，而且其数量的变化越大，肿瘤中细胞的异质性越大。正是这种细胞多样性令肿瘤产生了耐药性。

2014年，Mischel研究组发现了一种最常见的脑癌：胶质母细胞瘤(GBM)如何逃避了靶向性治疗的，他们指出GBM肿瘤并非利用了不受药物影响的突变体来替代敏感细胞这一经典耐药机制，而是隐藏了这些药物的靶点得以存活下来。令人惊讶地是，它们是通过自身消耗双微染色体来做到这一点的。

这给了Mischel灵感，最新研究中，Mischel等人发现ecDNA在某些脑肿瘤的耐药性中发挥核心作用，这令人欣喜，因为几十年来，癌症生物学家更多地集中于哪些基因促进癌症，而不是这些基因位于哪里。

研究人员指出，基因组技术为这项研究指明了方向，此前虽然早在上个世纪60年代，几个癌症生物学家就在一些肿瘤细胞中发现了ecDNA的存在，但由于缺乏量化ecDNA的工具，所以这种现象长期以来被认为是罕见的，与癌症发展没有关联。

“2014年发表了关于ecDNA可能比大家认为的更常见和重要的成果之后，我们进行了新的研究。了解肿瘤细胞如何发展以及如何增加其驱动因子的拷贝数和变异性，可能可以带来关于癌症基本生物学的重要线索，帮助我们靶向癌症，”Mischel说。这一团队目前正尝试破解ecDNA的发生和维持的分子机制，探索ecDNA如何响应肿瘤内部环境的变化。