《自然通讯》：科学家发现出乎意料的促癌机制

 最近，美国德克萨斯大学达拉斯分校的生物学家及其同事们发现，两种可独立地保持癌细胞存活的酶，实际上它们可密切合作，来促进肿瘤的生长。相关研究结果发表在12月14日的《Nature Communications》杂志。

本文共同第一作者、生物科学助理教授Jung-Whan (Jay) Kim指出：“我们一直没有理由怀疑这两种蛋白质之间相互作用，但现在我们知道它们这样做了。这一发现是完全出乎意料的。”

Kim研究的这两种酶简称为NQO1和HIF-1α。在正常生理条件下，NQO1有助于保护人体免受自由基和环境毒素造成的致癌性损伤，如香烟烟雾。当体内氧气水平暂时较低——这种情况被称为缺氧，HIF-1a可帮助细胞存活。当恢复最佳的氧含量时，HIF-1α被降解。

然而，在许多类型的癌症肿瘤中，这两种酶持续发生在非常高的水平。特别是， NQO1的表达升高，与乳腺癌、结肠癌、宫颈癌，肺癌和胰腺癌患者预后较差相关，然而，这种表达升高的分子机制仍不明确楚。

Kim的研究小组发现了一个可能的解释。他说：“像其他细胞一样，癌细胞也需要氧气来生存，但它们生长得很快，所以它们会变得缺氧——因此，它们遭受低氧的痛苦。它们试图通过各种机制来适应或克服缺氧的压力，其中之一就是增加HIF-1α。这种酶会用信号通知身体制造更多的血管，来滋养肿瘤，并重编程细胞的代谢，来适应缺氧。

Kim说：“然而，直到现在，都没人了解HIF-1α和NQO1之间的联系。”Kim的研究小组进行了一系列的实验，来确定哪几个蛋白与HIF-1a相互作用。出乎意料的是，他们发现， NQO1可结合HIF-1a形成一个复合物。

Kim说：“我们确认， HIF-1a和NQO1结合在一起并相互作用。我们还确定了它们在哪个结构部分发生相互作用。我们也表征了当这两个蛋白结合在一起时发生了什么。”

结果表明，在癌细胞中，通过结合HIF-1α，NQO1可通过稳定它而调节伴侣蛋白，从而阻止HIF-1α被降解。Kim说：“我们发现了NQO1在稳定HIF-1α中的这个新功能，反过来，这提高了肿瘤的生长。”

作为他们研究的一部分，研究人员检测了从患者采集的结直肠癌细胞，并发现高的NQO1水平和高的HIF-1α水平之间有一种显著相关性。Kim说：“我们的观察结果提供了强有力的证据表明，这两种蛋白质之间存在物理相互作用。”

在随后的实验中，该研究小组去除了大肠癌和乳腺癌细胞中的NQO1。他们将修改后的细胞注入到免疫功能低下的小鼠体内，其被抑制的免疫系统能够生长人类肿瘤。一组对照组动物接受了未修饰的肿瘤细胞。

Kim说：“我们看到，在接受没有NQO1的癌细胞的小鼠中，肿瘤水平下降。我们的实验强有力地表明，通过降低NQO1依赖性的HIF-1α活性，可特异性地抑制这种肿瘤生长。”

Kim的UT达拉斯研究团队目前正在调查HIF-1α在某些类型肺癌中的作用，并与化学和生物化学副教授Jung Mo Anh博士合作，识别可能靶定与阻断癌细胞中HIF-1α的分子。

Kim说：“我们有一些潜在有趣的候选分子，但我们需要进一步的研究。我们还处于很早的阶段，但希望在未来几年内我们会看到一些抑制剂出现。”