最新PNAS文章：蛋白互作界面预测

 来自中科院上海药物研究所，美国莱斯大学的研究人员报道了最新研究成果，在可药性蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）界面预测与识别计算方法发展方面取得重要进展。

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，文章的通讯作者是上海药物研究所蒋华良研究员，以及莱斯大学José N. Onuchic博士。蒋华良研究组主要从事药物设计、药物新靶标的发现、药物靶标构象变化与药理功能关系等研究，曾在Nature等多份期刊上发表重要成果。

蛋白质-蛋白质相互作用在细胞命运决定、信号转导等重要生命过程中起重要作用，也是疾病发生和发展的重要环节。因此，蛋白质-蛋白质相互作用界面已经成为新药发现的重要靶标。然而，蛋白质界面具有作用面积大、相对平坦等特点，不利于药物分子、特别是小分子药物结合，使得基于蛋白质-蛋白质界面的药物设计面临严峻挑战。因此，发展蛋白质-蛋白质界面预测理论计算方法及其相应的药物设计方法，用于细胞信号通路研究和靶向蛋白质-蛋白质界面的合理药物设计，是一项十分紧迫并意义重大的研究课题。

在这篇文章中，研究人员综合应用分子对接和PPI共进化分析方法，发展了能预测蛋白质-蛋白质相互作用界面的预测方法，该方法以一系列有机小分子碎片与氨基酸残基作为探针分子，搜索蛋白质表面探针分子可紧密结合的热点残基区域（hot spot），并以此勾勒出蛋白质-蛋白质相互结合的可能位点。

并且研究人员进一步基于蛋白质-蛋白质作用残基共进化分析方法，通过评价蛋白质-蛋白质相互结合位点间偶合强度，确定蛋白质-蛋白质的准确结合点。

这一方法在预测蛋白质-蛋白质相互作用界面的同时，还能预测结合位点可药性区域（药物可能结合的区域），并提供了探针分子在可药性区域的多样性结合模式，为基于片段的药物设计提供了直接线索。

去年，蒋华良研究组与芝加哥大学何川课题组、艾默里大学陈靖课题组多位研究人员组成合作团队，综合采用理论模拟以及化学生物学和药理学实验验证策略，首次发现了铜伴侣蛋白的小分子抑制剂。

研究组采用基于结构的药物设计方法，从化合物库中筛选出一批能结合于Atox1和CCS铜转运界面的化合物，结合生物实验，进行了深入的研究，获得具有更强结合能力的化合物DC-AC50。后续一系列的生化实验以及细胞生物学实验证实，DC-AC50可以通过结合Atox1和CCS的铜转运界面，阻断铜离子在细胞内的转运，特异性地抑制了肿瘤细胞增殖而不影响正常体细胞的存活。