癌症个性化T细胞疗法的新希望

 最近，一种以“基因工程改造的患者细胞”为基础的新疗法，可用来治疗不易处理的实体肿瘤。

 

随着个性化医学的出现，研究人员已经针对各种疾病开发了个性化的治疗方法，重点是癌症，因为癌症在患者之间有很高的异质性。肿瘤可通过关键靶蛋白片段的表面呈现、并分泌免疫抑制分子，来逃避免疫系统。提高免疫系统识别癌细胞的能力，可提高其杀死癌细胞的能力。

 

T细胞在T细胞受体（TCR）的肿瘤识别中发挥了至关重要的作用。佛罗里达州坦帕H. Lee Moffitt癌症中心的肿瘤学家Marco Davila说：“T细胞，它们做起这些来绰绰有余。它们可以产生细胞因子，招募其他的免疫细胞、增殖、再循环到身体的不同部位，对抗不同的损害、免疫坚持、并能直接杀死肿瘤细胞。”但T细胞的功能受限于它们所识别的蛋白质。

 

现在，研究人员可以通过遗传学手段修饰T细胞，来特异性地识别肿瘤标志物。为此，他们用一个编码肿瘤特异性抗体（与TCR的细胞内信号结构域融合）的病毒构造来“感染”T细胞。由此产生的T细胞在它们的表面上表达嵌合抗原受体（CAR），从而使它们能够识别和杀死肿瘤细胞，否则它们对于免疫系统是不可见的。这种工具对于一些癌症功效强大，但它们的有效性还有待于确认。

 

成功对抗液体肿瘤

 

从广义上说，存在两种主要的癌症：血液（或液体）癌症——来自血液细胞类型，和固体肿瘤——来自于身体中其他任何组织。在过去的十年中，CAR T细胞已经成为治疗液体癌症最有前途的方法之一。现在，新的研究表明，这些疗法可以对抗B细胞癌，并也能有效地治疗固体肿瘤。

 

最近，研究人员发现，特异于一种肿瘤标志物CD19的CAR T细胞，可以介导B细胞来源的恶性肿瘤的肿瘤消退和患者缓解，如急性淋巴细胞白血病（ALL）。

 

这项研究开始的时候，Davila制备了一大群具有不同特异性的CART细胞，并检测了它们对抗肿瘤的效力，表明ALL仅仅对于CD19靶向CAR T细胞是敏感的。Davila说：“根据这些知识，我们开发了一个成人患者的I期临床试验，并发现，人类疾病同样对这一疗法是敏感的。90%的患者进入缓解期，而在化疗组患者中这个比例是30%至20%。这些初步结果是突破性的！”

 

但CD19可能是完美的靶标，ALL可能是完美的疾病，而使用这种方法对抗其他肿瘤，却获得了令人沮丧的结果。Davila 强调说：“我担心的是，CARs靶标是第一个障碍。特别是，实体的恶性肿瘤，有一个非常恶劣的微环境，是非常抗炎的微环境。”

 

实体肿瘤揭示它们的秘密

 

麻省总医院癌症中心Marcela Maus说：“我们真的想在固体肿瘤中尝试和突破这个B细胞屏障。”最近他作为通讯作者在《Science Translational Medicine》上发表了一项研究。靶定实体肿瘤的困难在于，找到合适的CAR T细胞靶点。原来，这一目标存在于胶质母细胞瘤，最常见和最侵袭性的脑肿瘤。

 

该研究团队专注于表皮生长因子受体（EGFR），它在许多细胞中表达；其变异形式称为变体III（EGFRvIII），局限于肿瘤。Maus说：“这一合适的CAR T细胞靶标的独特之处在于，这是一个发生在蛋白质外侧部分的突变。这使得它可以用CAR来靶定。”

 

Maus和她的同事们开发并测试了八个特定于人类EGFRvIII的CARs，并确定毒性最小、最具靶标特异性的候选者：2173。

 

当研究人员用这种EGFRvIII特异性的CAR T细胞候选者，来治疗患有人类胶质母细胞瘤的小鼠时，他们观察到，与给予未修饰T细胞的小鼠（17天）相比，肿瘤生长降低和小鼠寿命延长（40天）。该研究小组发现，在肿瘤中，缓解是由于EGFRvIII特异性CAR T细胞更大的浸润、增殖，以及细胞因子生产。

 

基于这些结果，Maus设计了一个胶质母细胞瘤患者I期临床试验。她说：“我们招募了我们计划的所有患者，这项研究目前正在进行中。”

 

尽管在实验室和临床上有了很大的进步，但在一些患者中，CAR T细胞表现出了毒性作用。Maus说：“对大多数人来说没有生命危险，但它可能存在安全问题。我们要使它更可靠和安全。”

 

CAR T细胞的生产也非常昂贵、劳动密集型和费时。患者需要参加试验，他们的T细胞必须被分离，重新设计，并在重新注射和测试之前进行验证。Davila说：“我们需要弄清，如何让生产过程更简单，速度更快，更重要的是，更便宜，这样就可以有更多的商业可行性。”尽管如此，这些疗法还是为那些护理标准低于平均水平的癌症患者，提供了很大的希望。