武大客座教授发现新的遗传控制系统

 众所周知，遗传密码让细胞得以储存生命所必需的信息。四个核苷酸，缩写为A、C、G和T，拼写出的DNA序列，编码所有细胞需要的蛋白质。

 

最近，麻省理工学院（MIT）的研究人员已经发现了另一个层面的控制，可帮助细胞在紧急情况下迅速转移资源。许多细菌，包括引起肺结核的菌株，可利用这一策略进入休眠状态，使它们在恶劣的环境中即便被剥夺了氧气或营养也能生存。对于肺结核来说，肺部感染可以持续数年的时间，最终会“再次觉醒”，并再次引起疾病。相关研究结果发表在11月11日的《Nature Communications》，本文资深作者是麻省理工学院生物工程教授Peter Dedon，新加坡-MIT研究和技术联盟（SMART）的博士后Yok Hian Chionh是本文第一作者。

 

Peter Dedon教授是国际分子病理学领域最著名的专家之一，为分子病理学研究做出了杰出的贡献。他也是武汉大学药学院客座教授，研究兴趣包括化合物致癌机理，抗癌药物的作用机理，并发展人类疾病风险的预测量。已经发表100余篇研究及综述论文，他担任多种国际著名学术期刊的编委及审稿人。他指出：“这项研究表明，当细菌受到压力时，它们会利用一个系统，把自己关闭起来，并进入其中的一个持续状态。”

 

Dedon和他的同事们研究了一类称为牛分枝杆菌的细菌，这种细菌在人类中能引起结核病。相比较更致命的结核分枝杆菌，这个菌株可引起一种更温和的疾病版本，并在一些国家被用于接种预防结核病。Dedon表示，靶定这一新发现的遗传控制系统，可以帮助科学家开发出新的抗生素，治疗肺结核等疾病。

 

快速响应

 

Dedon和他的同事先前已经发现，诸如辐射或有毒化学品这样的应力，可驱使酵母细胞打开一个系统，这个系统可对转移RNA（tRNA）进行化学修饰，从而使细胞的蛋白构建机器从日常活动转换为紧急行动。

 

在这项新的研究中，研究人员深入探讨了这种切换对tRNA和信使RNA（mRNA）之间的相互作用有何影响，mRNA携带着从细胞核到核糖体的蛋白质构建指令。mRNA中的基因编码被读作一系列的三字母序列，称为密码子，其中每个都需要一个特定的氨基酸（蛋白质的组成部分）。

 

这些氨基酸被tRNA运送到核糖体。像其他类型的RNA一样，tRNA序列包含四个主要的核糖核苷——A、G、C和U（RNA中的U替代了DNA中的T）。每个tRNA分子都有一个和mRNA密码子匹配的反密码子，从而确保正确的氨基酸被插入到蛋白质序列中。然而，许多氨基酸都是由一个以上的密码子编码的。例如，氨基酸苏氨酸可以被ACU、ACC、ACA或ACG编码。总的来说，遗传密码有61个密码子与仅仅20个氨基酸相对应。

 

一旦一个tRNA分子被制造出来，它可以通过许多不同的化学修饰而被改变。这些修改被认为影响着“tRNA反密码子如何紧密与核糖体上的mRNA密码子结合”。

 

在这项研究中，Dedon及其同事发现，当细菌缺氧并停止生长时，某些tRNA修饰会大幅增长。

 

其中一个修饰存在于ACG苏氨酸密码子上，所以研究人员分析了牛分枝杆菌的整个基因组，以寻找含有高百分比ACG（相比其他苏氨酸密码子）密码的基因。他们发现，具有高水平ACG的基因包括一个称为DosR调节子的家族，其包括48个基因，它们都是一个细胞在休眠样状态中停止生长和生存所必需的。

 

当氧气缺乏时，这些细菌的细胞开始产生大量的DosR调节子蛋白，而从含有苏氨酸一个其他密码子的基因所产生的蛋白质下降。DosR调控蛋白可通过关闭细胞代谢并阻止细胞分裂，引导细胞进入一种休眠状态。

 

斯克里普斯研究所细胞与分子生物学教授Paul Schimmel没有参与这项研究，但是他说：“这篇论文的作者，对于转移RNA的新兴生物学，提出了一个令人印象深刻的例子，转移RNA将所有活体生物的遗传密码翻译成制造蛋白质。这种长期的已知功能几十年来都是通过一种简单的方式进行观察的。他们提出了一个强大、全面的分析表明，这个翻译的功能还有一层又一层，是不断深入的。”

 

“替代性遗传密码”

 

研究人员还发现，当他们将不同苏氨酸密码子交换到ACG通常被发现的基因组位置时，氧含量减少时细菌细胞未能进入休眠状态。Dedon说，因为做出这种tRNA修饰转换，对于细菌细胞对应激的反应能力，是至关重要的，负责这一转换的酶，可能成为新抗生素的好靶标。

 

Dedon怀疑，其他家族的基因，如应对饥饿或产生耐药性所需要的基因，可以同样的方式被其他tRNA修饰所调控。

 

他说：“这真是一种替代性的遗传密码，其中改变一个细胞表型所必需的任何一个基因家族，富含对应于特定修饰tRNA的某些密码子。

 

研究人员也在其他物种中看到了这种现象，包括导致疟疾的寄生虫，他们现在正在人类中研究它。