PNAS：癌症化疗出现多重耐药性的原因

 西班牙Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL) 的研究人员找到了癌症化疗中出现多重耐药性的一个原因。这一研究成果公布在11月7日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

随着人类生活质量的提高，癌症这个世纪杀手在人们面前的面目变得越来越狰狞，每一天都有很多原本幸福的人患上癌症，每一天都有很癌症患者在亲人留念的眼神中离去。在目前针对癌症的治疗手段中，化疗是一个重要且应用广泛的方法，这种方法可以消灭已扩散到全身各部位的癌细胞，但存在一个主要问题，那就是耐药性的出现。而且在这几十的应用中，化疗耐药性早就不是其最初的模样了，临床上患者可能会出现不同药物的多重交叉耐药。

“我们发现10%的结肠癌和胃癌患者会缺失一个称为 TP53TG1 的分子，TP53TG1 在健康细胞中的功能是阻止YBX1 蛋白的活性。如果癌细胞中没有 TP53TG1，那么YBX1就能到达细胞核中，而此处正是上百个致癌基因开启的地方，这些基因能阻止抗肿瘤药物诱导的癌细胞死亡，”文章作者，Bellvitge生物医学研究所的Manel Esteller博士说。

这种耐药性诱发机制很广泛，能诱导包括常见抗肿瘤药物的耐药性，如5-氟尿嘧啶（胃癌，结肠癌等癌症治疗药物），oxyplatinum（结肠癌治疗药物）或伊立替康（大肠癌，乳腺癌等治疗药物），也能诱导近期的一些激酶抑制剂药物的耐药性。

Esteller博士解释道，“我们希望下一步能了解是否有什么药能逃脱这个机制，以及是否能恢复 TP53TG1分子的活性，从而增强肿瘤对药物的敏感性。”

除了实验分析，也有研究人员利用运算方法来分析耐药性问题：来自普林斯顿大学大学的研究人员分析了一种始于骨髓的蜂窝状结构的癌症：多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。

多发性骨髓瘤由于会在骨髓的角落和缝隙中分离出小团细胞，因此很容易产生化疗抗性。研究人员构建了一个迷宫样的六边形骨髓模型，相互之间通过宽度刚好能让癌细胞通过的狭窄通道相连，然后就让癌细胞在这个六边形结构中生长，并施用化疗药物阿霉素doxorubicin ，看看细胞如何产生耐药性。

由此研究人员推断一些一直不会改变的基因也许在癌细胞面临威胁的时候发挥重要作用，能保存癌细胞活力，因此他们决定了解这些基因极度保守的序列。他们发现在耐药细胞中，一些高度保守，但表达出现变化的基因会编码对于健康细胞日常功能至关重要的蛋白，比如说，PSMC1基因表达降低涉及精密的DNA损伤应答过程和细胞周期，而PGK1基因表达的增加则与磷酸化和糖酵解有关。