青年千人学者Hepatology破解糖酵解与癌症的关联

 癌细胞会由正常细胞的通过有氧呼吸获得能量，变为通过糖酵解或燃烧糖来提供能量。恶性肿瘤必须有外部能量供应。它们不受控制的生长需要稳定的血流和营养。因此，研究人员试图消灭癌症的一种方法就是，靶定正在发生代谢变化的癌细胞，因为这些代谢变化可使肿瘤能够快速生长。

来自中国科学院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所的研究人员揭示了糖酵解通路的产能关键代谢酶PGK1的高表达及其乙酰化修饰在肝癌发生发展中的作用。这为进一步阐明细胞代谢异常在肿瘤发生发展过程中的功能，以及开发以代谢酶为靶标的特异性药物奠定了基础。

这一研究成果公布在10月24日的国际学术期刊Hepatology上，领导这一研究的是生物化学与细胞生物学研究所“青年千人计划”入选者高大明研究员，高大明研究员2001年毕业于山东大学，2012年回国就任中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员，研究方向为癌症信号转导与代谢。

肿瘤细胞处于失控的分裂增殖中，对能量的需求尤为旺盛。但肿瘤细胞产生能量的过程并不主要依赖于经典的线粒体氧化磷酸化。相反，癌症细胞以及其它的一些处于不断增殖的细胞，即使是在氧气充足的情况下也往往选择糖酵解的途径来获得它们所需要的能量，这就是著名的“Warburg Effect ”。

磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1, PGK1）是糖酵解过程中的一个关键酶，催化1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，并同时生成ATP，因而在细胞能量代谢中发挥着重要功能。

在这篇文章中，研究人员发现肝癌病人的严重程度与其中PGK1蛋白的表达量正相关。敲减pgk1基因后，肝癌细胞株的糖酵解能力下降，产能减少，细胞的增殖受到抑制，成瘤能力减弱。这说明了PGK1蛋白对肿瘤的必需性，提示PGK1可能成为肝癌治疗中的一个分子靶标。

研究人员还通过免疫共沉淀-质谱的方法鉴定出了PGK1的关键乙酰化修饰位点K323，并发现该位点的乙酰化修饰可以较大程度的增强代谢酶PGK1的活性，促进葡萄糖的吸收，提高代谢效率，进而增强PGK1的促瘤活性。

此外在动物成瘤实验和临床样本的比对中，研究人员发现PGK1-K323位点的乙酰化修饰强弱均与肿瘤的恶性程度正相关。进一步的机制研究揭示该位点乙酰化修饰受到乙酰化酶PCAF和去乙酰化酶SIRT7的双重调控。

这一研究为进一步阐明细胞代谢异常在肿瘤发生发展过程中的功能，以及开发以代谢酶为靶标的特异性药物奠定了基础。